危險(xiǎn)試劑和其他應(yīng)用

除了產(chǎn)生反應(yīng)性中間體的光化學(xué)和金屬化反應(yīng)外，各種研究還報(bào)告了熱、電化學(xué)或相關(guān)策略來生成和使用危險(xiǎn)試劑和相關(guān)反應(yīng)性中間體。

2022 年，諾華公司的 Lehmann 等人成功開發(fā)了基于流動的重氮化和疊氮化反應(yīng)，作為將 2H-吲唑作為藥物構(gòu)建塊的規(guī)?；緩降囊徊糠?。在環(huán)境溫度下處理重氮和疊氮化物中間體時(shí)，利用了流動反應(yīng)器的顯著特征，而高溫與銅線圈反應(yīng)器相結(jié)合促進(jìn)了 2H-吲唑的生成，同時(shí)伴隨著氮?dú)獾膿p失（120°C，8 bar）。

圖.1在流動模式下生成的危險(xiǎn)試劑的選定示例。

亞硝酸叔丁酯 (TBN) 是一種常見的烷基亞硝酸酯，可用于各種重氮化和氧化反應(yīng)。為了解決其制備過程中的放熱性和可擴(kuò)展性風(fēng)險(xiǎn)，Maiti 團(tuán)隊(duì)最近開發(fā)了一種專用的流動協(xié)議，使用 HCl、NaNO2 和 tBuOH 作為試劑。該方法允許 1 分鐘的短停留時(shí)間，并能夠在氧氣存在下有效實(shí)現(xiàn)苯乙烯的硝化反應(yīng)。三氧化二氮 (N2O3) 是一種有吸引力的原子經(jīng)濟(jì)亞硝化劑；然而，它的使用需要嚴(yán)格的安全預(yù)防措施。Monbaliu 團(tuán)隊(duì)利用流動化學(xué)從氧氣和一氧化氮?dú)怏w中原位生成 N2O3 溶液，并展示了其對苯并三唑等工業(yè)相關(guān)雜環(huán)化合物的安全后續(xù)使用。在流動模式下利用反應(yīng)氣體的其他近期例子包括 Kappe 小組關(guān)于使用 SF4 作為脫氧氟化劑的報(bào)告，以及 Nagorny 小組利用 SF6 進(jìn)行光敏氟化反應(yīng)的方法。此外，還公開了幾種電化學(xué)氟化方案，包括 Wirth 小組關(guān)于原位生成（二氟碘）甲苯的研究，以及 Lam 等人詳細(xì)介紹脫羧氟化方法的報(bào)告。

2023 年，Gou 等人報(bào)道了抗病毒藥物瑞德西韋的 5 步連續(xù)流合成成功。其合成的關(guān)鍵步驟是吡咯的 Vilsmeier-Haack 甲酰化，生成吡咯-2-腈。因此，該流動工藝能夠安全地生成和使用高反應(yīng)性的 Vilsmeier 試劑，從而降低因熱失控或壓力升高而導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

連續(xù)流處理仍然是安全且可擴(kuò)展地生成各種反應(yīng)中間體的重要領(lǐng)域。常見的合成策略包括光化學(xué)和電化學(xué)、反應(yīng)氣體以及高溫和低溫反應(yīng)。研究人員可以利用大量的反應(yīng)中間體，這些中間體通常提供更簡化和更經(jīng)濟(jì)的路線，從而增加最終工藝的可持續(xù)性。雖然該領(lǐng)域的過去研究利用了已知的經(jīng)典反應(yīng)中間體路線，但過去幾年還強(qiáng)調(diào)了使用流動化學(xué)來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新方法。這通常與在線分析和凈化工具相結(jié)合，以產(chǎn)生高效的集成流動方法。預(yù)計(jì)未來的努力將進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)機(jī)器學(xué)習(xí)和自動化工具，以加快這些發(fā)展；然而，毫無疑問，流動化學(xué)將繼續(xù)成為安全利用原位生成的反應(yīng)中間體的關(guān)鍵工具。

文章摘自

Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452223624000282