流動化學是安全有效地生成大量有機金屬物種的寶貴工具，通過反應器小型化以及出色的傳熱和傳質，可以實現(xiàn)比批量生產更好的結果。這導致了 Yoshida 等人開發(fā)了“閃速化學（flash chemistry）”子領域，該領域描述了無法批量進行的有機金屬反應。至關重要的是，微結構流動裝置在更高的溫度下運行，從而實現(xiàn)更快的速率，再加上快速混合，可以實現(xiàn)亞秒級停留時間和可擴展性。

    Kappe 和 Luisi 團隊的一個值得注意的例子報告了使用 s-BuLi 從 2,3-二溴丙胺原位生成鋰化氮雜雙環(huán) [1.1.0] 丁烷 (ABB-Li)。至關重要的是，流動過程在 0°C 下進行，ABB-Li 的生成及其隨后與各種親電試劑的捕獲在 20 分鐘內完成。這種方法提供了各種應變氮雜雙環(huán)支架，隨后它們用于藥用化合物的用途于 2022 年公開。同樣，Baumann 團隊報告了使用 MeLi 基于流動生成 [1.1.1] 螺旋槳烷，隨后將其光化學轉化為有用的 [1.1.1] 雙環(huán)戊烷 (BCP) 構建塊。

圖1. 金屬化產生的反應中間體的示例。

Matteson 反應是一種令人印象深刻的有機金屬轉化反應，其中二氯甲烷或相關的一碳物種被鋰化，然后與硼酸酯反應，得到一種酯復合物，該復合物經過立體特異性 1,2-重排生成同系物。因此，鋰化二氯甲烷物種是關鍵的反應中間體，需要生成并與親電試劑反應，然后才能發(fā)生二聚化或卡賓形成。在批量生產中，這需要非常低的溫度（?78 至 ?100 °C），而克級反應非常具有挑戰(zhàn)性。Kirschning 小組最近的一份報告展示了一種以連續(xù)方式安全執(zhí)行 Matteson 反應的流程。使用 Kenics 混合器實現(xiàn)了出色的質量傳遞，在 ?45 至 ?20 °C 下生產出具有亞秒停留時間的同系物產品。Patheon 團隊領導的一項先前研究開發(fā)了一種連續(xù)流動模式下的生產規(guī)模 Matteson 反應，以生成千克量級的 β-內酰胺酶抑制劑 vaborbactam 的關鍵中間體。

Bregent 等人最近報道了使用二異丙基酰胺鋰 (LDA) 對 2,3-二鹵吡啶進行流動鋰化。使用不同的 2,3-二鹵吡啶底物，可以在 ?60 °C 下用親電試劑捕獲鄰位鋰化吡啶物質，或者在稍高的溫度（?20 °C）下在用親電試劑捕獲之前引發(fā)鹵素跳舞現(xiàn)象。

McGlacken 團隊展示了使用 LDA 作為堿基的流動處理方法對酮的 α-烷基化反應進行處理。該研究展示了如何在流動過程中實現(xiàn)更快、更具選擇性的烷基化反應，而無需低溫條件，從而以可擴展的方式獲得所需產品。Kim 等人利用 3D 打印金屬微反應器促進雙官能化芳基鹵化物上的選擇性鋰-鹵素交換，從而在高度選擇性和高效的流動過程中產生一系列功能化捕獲產品。此外，Kim 和 Yoshida 的一項重要研究展示了使用流動處理方法對四氫呋喃 (THF) 進行直接金屬化，隨后用親電試劑捕獲。因此，在快速化學條件下生成 Schlosser 堿 (RLi + KOtBu)，以提供 α-陰離子 THF 物質，而不會冒競爭性環(huán)碎裂的風險。

盡管上述案例研究表明有機鋰物質在流動模式下生成和利用的普遍性，但 Knochel 團隊最近的研究也強調了有機鈉類似物的生成。首先，將相應的氯化物溶液通過含有鈉顆粒（直徑約 1 毫米）的填充柱，生成 (2-乙基己基) 鈉溶液。然后，將其與不同的 (雜) 芳基溴化物發(fā)生反應，再用親電試劑捕獲生成的芳基鈉物質。該疊層流動過程以安全且可擴展的方式生成不含鈉金屬的 (2-乙基己基) 鈉溶液，隨后通過流動模式下的去質子化方法應用于生成芐基鈉物質。

在最后一個例子中，來自 Genentech 和 Hoffmann-La Roche 的團隊展示了一種可擴展的流動方法，用于藥物 Divarasib 的關鍵中間體，利用格氏試劑進行金屬鹵素交換反應，然后進行鋅金屬轉移。初始鎂化發(fā)生在 ?10 °C（30 秒），然后在連續(xù)攪拌釜反應器 (CSTR) 中進行金屬轉移（?10 °C，5-10 分鐘），從而形成一個穩(wěn)健且易于擴展的流動工藝。

文章摘自

Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452223624000282