廉價(jià)的光氣/碳酰氯由于其高反應(yīng)性而被用作從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)規(guī)模的有機(jī)合成中的多功能試劑。眾所周知，使用光氣可以輕松合成各種各樣的結(jié)構(gòu)單元，例如異氰酸酯、尿素、氯甲酸酯、N-羧酸酐和氨基甲酰氯。然而，光氣的大規(guī)模批量系統(tǒng)反應(yīng)，特別是放熱反應(yīng)，由于光氣的高毒性而存在嚴(yán)重的安全問(wèn)題。因此，盡量減少光氣反應(yīng)量以提高制造安全性是可取的。

連續(xù)流微通道反應(yīng)器利用較小的反應(yīng)體積和設(shè)備尺寸。這可以顯著減少反應(yīng)器中危險(xiǎn)化學(xué)品的反應(yīng)體積，并有利于設(shè)備隔離。此外，由于出色的散熱效率，放熱反應(yīng)的熱控制很容易實(shí)現(xiàn)。因此，與使用流動(dòng)反應(yīng)器方法的傳統(tǒng)批量程序相比，危險(xiǎn)反應(yīng)的安全性可以得到顯著提高，并且一些研究小組已經(jīng)報(bào)告了流動(dòng)技術(shù)對(duì)危險(xiǎn)反應(yīng)的安全益處。此外，利用毒性較低的三光氣作為光氣替代品是減輕與危險(xiǎn)材料相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)的有效方法。例如，Fuse等人。在微通道反應(yīng)器中成功進(jìn)行了安全的三光氣介導(dǎo)的肽合成。因此，我們相信采用三光氣的流動(dòng)方法將大大提高上述光氣反應(yīng)的工藝安全性。

在本研究中，我們建立了一個(gè)流動(dòng)反應(yīng)器系統(tǒng)，用于使用三光氣和胺進(jìn)行各種光氣化反應(yīng)，如圖 1 所示。在該系統(tǒng)中，溶劑中的三光氣（進(jìn)料 A）和溶劑中的胺和底物的混合物（進(jìn)料 B）由兩個(gè)泵輸送。底物和由三光氣產(chǎn)生的光氣在 T 型接頭混合器和停留管線中發(fā)生放熱反應(yīng)，同時(shí)使用制冷劑控制反應(yīng)溫度，并連續(xù)獲得所需的產(chǎn)物。該系統(tǒng)允許在緊湊封閉的系統(tǒng)內(nèi)按需生成和利用有毒的光氣。此外，反應(yīng)混合物中任何過(guò)量的光氣在淬滅時(shí)都會(huì)立即銷毀。因此，使用這種方法可以大大提高光氣化反應(yīng)的制造安全性。

圖 1. 使用的光氣反應(yīng)流動(dòng)系統(tǒng)說(shuō)明。

        胺鹽酸鹽的溶解度研究。使用三光氣和胺的光氣反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生胺鹽酸鹽作為副產(chǎn)品，這會(huì)導(dǎo)致不必要的固體沉淀（圖 2）。固體生成通常會(huì)導(dǎo)致流動(dòng)反應(yīng)出現(xiàn)堵塞問(wèn)題因此，為了避免這個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，必須獲得均勻的反應(yīng)混合物。因此，采用合適的胺和溶劑組合至關(guān)重要。例如，F(xiàn)use等人通過(guò)采用極性溶劑（即 CH2Cl2、DMF 和 CH3CN）在流動(dòng)模式下實(shí)現(xiàn)了均相光氣反應(yīng)。

圖 2. 采用三光氣和胺的光氣反應(yīng)。

我們研究了多種胺/溶劑組合，包括多功能和綠色溶劑，以便在連續(xù)流反應(yīng)器中進(jìn)行光氣反應(yīng)。胺鹽酸鹽溶解度研究表明，三丁胺在任何測(cè)試溶劑中均未形成沉淀（表 1）。預(yù)計(jì)三丁胺在光氣化中會(huì)產(chǎn)生均相反應(yīng)，同時(shí)克服連續(xù)流系統(tǒng)中的嚴(yán)重堵塞問(wèn)題。因此，我們得出結(jié)論，三丁胺是流動(dòng)模式下光氣反應(yīng)的合適胺。

表 1. 胺鹽酸鹽在幾種溶劑中的溶解度測(cè)試

流動(dòng)模式下的氯甲酸酯反應(yīng)。我們最初選擇氯甲酸酯反應(yīng)作為連續(xù)流動(dòng)實(shí)驗(yàn)的模型光氣反應(yīng)。氯甲酸酯化合物 1b 和 2b 是使用三光氣/三丁胺系統(tǒng)制備的，如表 2 所示。在該系統(tǒng)中，反應(yīng)部分由 T 型接頭混合器和包含盤繞 PTFE 的駐留管線組成，兩者均浸入水浴中。甲苯中的三光氣和甲苯中的三丁胺/底物混合物在 T 型接頭混合器處混合，然后通過(guò)兩個(gè)注射泵進(jìn)入盤繞管。從駐留管線中流出的混合物在 0°C 下攪拌下在裝有磷酸溶液的燒瓶中連續(xù)淬火。

表 2. 使用三光氣/三丁胺體系在流動(dòng)條件下進(jìn)行的氯甲酸酯反應(yīng)

最初，9-芴基甲醇 (1a) 被用作底物。所需產(chǎn)物 1b 的產(chǎn)率為 90%，停留時(shí)間為 1 分鐘，溫度為 0 °C（運(yùn)行 1）。此外，在與三丁胺的反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有遇到堵塞問(wèn)題。我們假設(shè)光氣和具有中等親核性的醇的主要反應(yīng)是這種流動(dòng)合成中的后期限制步驟，因?yàn)槿鈿猱a(chǎn)生的光氣必須非?？臁榱颂岣咧饕磻?yīng)轉(zhuǎn)化率，優(yōu)化了停留時(shí)間。當(dāng)停留時(shí)間延長(zhǎng)到 4 分鐘時(shí)，產(chǎn)率為 98%（運(yùn)行 2）。此外，流動(dòng)條件下的產(chǎn)量比相應(yīng)的批量模式高出約 40%，因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間較短，反應(yīng)過(guò)程中的產(chǎn)品分解得到緩解（98%，運(yùn)行 2 vs 60%，運(yùn)行 3）。我們發(fā)現(xiàn)，與間歇工藝相比，流動(dòng)條件在反應(yīng)產(chǎn)率方面具有優(yōu)勢(shì)。

接下來(lái)，選擇 (?)-薄荷醇 (2a) 作為底物。

在溫和的溫度條件下，停留時(shí)間短，無(wú)沉淀問(wèn)題（99%，運(yùn)行 4），以極好的產(chǎn)率生成氯甲酸酯化合物 2b。這些實(shí)驗(yàn)

表明，氯甲酸酯反應(yīng)與使用三光氣/三丁胺系統(tǒng)的連續(xù)流動(dòng)條件兼容。

流動(dòng)光氣反應(yīng)制備藥物中間體。利用我們的流動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)合成了各種藥物中間體，以證明其應(yīng)用范圍。N-羧酸酐（3b）、尿素（4b）和氨基甲酰氯（5b）分別是咪達(dá)普利、瑞來(lái)巴坦和索利那新的前體，被選為目標(biāo)化合物。據(jù)報(bào)道，所需產(chǎn)物3b-5b 可以通過(guò)間歇模式下的光氣反應(yīng)從 3a-5a 制備（方案 1）。在本研究中，以 3a-5a 為起始原料的流動(dòng)反應(yīng)使用與表 3 中所示的相同的三光氣/三丁胺系統(tǒng)進(jìn)行。首先，在流動(dòng)模式下進(jìn)行 N-羧酸酐合成。在 35 °C 下，停留時(shí)間為 4 分鐘（69%，運(yùn)行 1），成功獲得了中等產(chǎn)量的產(chǎn)品 3b。為了提高反應(yīng)產(chǎn)率，檢查了反應(yīng)溫度和停留時(shí)間。當(dāng)反應(yīng)溫度為 60 °C 時(shí)，產(chǎn)率有所增加（76%，運(yùn)行 2）。然而，增加停留時(shí)間并沒(méi)有改善結(jié)果（76%，運(yùn)行 3）。接下來(lái)，以相同的方式進(jìn)行尿素合成。化合物 4b 在 25 °C 下以良好的產(chǎn)量提供，停留時(shí)間為 2 分鐘（80%，運(yùn)行 4）。為了提高反應(yīng)產(chǎn)量，對(duì)反應(yīng)溫度和停留時(shí)間進(jìn)行了額外的優(yōu)化。通過(guò)降低反應(yīng)溫度（85%，運(yùn)行 5），產(chǎn)量有所增加。然而，增加停留時(shí)間導(dǎo)致產(chǎn)量下降（72%，運(yùn)行 6）。

最后，在流動(dòng)反應(yīng)條件下制備氨基甲酰氯 5b。在方法 A 的情況下，由于產(chǎn)生了不需要的副產(chǎn)物（45%，運(yùn)行 7），因此產(chǎn)量較低。我們?cè)O(shè)想在主反應(yīng)之前制備足夠量的光氣將導(dǎo)致雜質(zhì)量減少。因此，我們?cè)u(píng)估了方法 B 所描述的新裝置對(duì) 5b 合成的有效性。在此流動(dòng)裝置中，通過(guò)在第一個(gè)混合器和停留管線處結(jié)合三光氣和三丁胺來(lái)制備甲苯中的光氣。從第一個(gè)反應(yīng)管中流出的溶液在第二個(gè)混合器中與甲苯中的 5a 混合。當(dāng)停留時(shí)間 t-1 和 t-2 分別設(shè)置為 4 和 2 分鐘時(shí)，以 90% 的產(chǎn)率獲得了所需產(chǎn)品 5b，并且沒(méi)有形成不需要的副產(chǎn)物（運(yùn)行 8）。為了優(yōu)化反應(yīng)條件，對(duì)兩種停留時(shí)間進(jìn)行了檢查。調(diào)查結(jié)果表明，5-10 秒的停留時(shí)間足以獲得優(yōu)異的反應(yīng)產(chǎn)率（94%，第 9 次運(yùn)行）。

方案 1. 采用光氣反應(yīng)合成藥物中間體

表 3. 使用流動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)合成藥物中間體

最后，在運(yùn)行 10 中，采用方法 B 條件，以高流速（總計(jì)：158 mL/min，5a 的吞吐量：53 mmol/min，相對(duì)于運(yùn)行 9 約為 40 倍）和寬直徑管（3.0 mm，相對(duì)于運(yùn)行 9 為 6 倍）進(jìn)行了放大研究。該過(guò)程運(yùn)行 4.5 分鐘，成功地在有機(jī)溶液中獲得了總計(jì) 64 g 的目標(biāo)產(chǎn)物 5b，而不會(huì)影響淬滅和相分離后的反應(yīng)產(chǎn)率（98%，運(yùn)行 10）。

因此，我們發(fā)現(xiàn)，我們的流動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)適用于制備多種藥物中間體，并且適合進(jìn)行大規(guī)模實(shí)驗(yàn)。

總之，我們建立了一個(gè)流動(dòng)反應(yīng)器系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用三光氣/三丁胺進(jìn)行光氣反應(yīng)，同時(shí)提高了工藝效率。三丁胺的選擇有助于避免該系統(tǒng)中的沉淀/堵塞問(wèn)題。此外，該系統(tǒng)可以輕松安全地處理危險(xiǎn)的光氣，使其能夠應(yīng)用于擴(kuò)大規(guī)模的工藝。多種光氣反應(yīng)，如氯甲酸酯、N-羧酸酐、尿素和氨基甲酰氯合成，都與我們的流動(dòng)反應(yīng)器系統(tǒng)兼容。此外，事實(shí)證明，各種藥物中間體都可以在連續(xù)流動(dòng)中成功合成并獲得良好的產(chǎn)率。為了進(jìn)一步提高反應(yīng)產(chǎn)率，我們實(shí)驗(yàn)室目前正在優(yōu)化反應(yīng)條件，包括停留時(shí)間、溫度和流速。

原文：

Safe and Efficient Phosgenation Reactions in a Continuous Flow

Reactor

Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 247?251