流動(dòng)化學(xué)技術(shù)越來(lái)越多地用于藥物發(fā)現(xiàn)，以經(jīng)濟(jì)有效地獲得各種結(jié)構(gòu)多樣的小分子類似物，以及獲得以前未充分利用或無(wú)法獲得的化學(xué)物質(zhì)。 在構(gòu)建候選分子時(shí)，可以通過(guò)多種方式使用這種強(qiáng)大的技術(shù)來(lái)增加結(jié)構(gòu)多樣性，包括來(lái)自不同起始材料的線性進(jìn)展、圍繞核心結(jié)構(gòu)基序的多組分反應(yīng)、罕見的低多樣性起始材料子集的合成以及收斂合成方法 。 在為每個(gè)特定應(yīng)用決定最合適的策略時(shí)，起始組分的多樣性是一個(gè)關(guān)鍵考慮因素，但自動(dòng)化、模塊化流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)的開發(fā)使所有這些方法更容易實(shí)現(xiàn)。 在這里，我們概述了各種方法，并提供了如何在行業(yè)中使用流動(dòng)化學(xué)的真實(shí)示例，并強(qiáng)調(diào)了關(guān)鍵的流動(dòng)化學(xué)設(shè)置注意事項(xiàng)。

線性反應(yīng)序列/Linear reaction sequence

構(gòu)建分子的最常見方法是使用傳統(tǒng)的線性反應(yīng)序列，其中進(jìn)行一個(gè)反應(yīng)，然后在進(jìn)行下一步之前對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行后處理和分離。 傳統(tǒng)的批量方法通常非常耗時(shí)，并且由于序列的每個(gè)步驟都會(huì)發(fā)生損失，導(dǎo)致產(chǎn)量較低。 參見下圖1

圖 1.使用傳統(tǒng)間歇技術(shù)進(jìn)行線性合成

相比之下，自動(dòng)流動(dòng)化學(xué)可以以線性順序伸縮反應(yīng)，通過(guò)提供更好的選擇性并減少后處理過(guò)程中的損失，從而提供更高的產(chǎn)率。 多樣性是通過(guò)改變整個(gè)序列中的構(gòu)建塊來(lái)創(chuàng)建的，如圖 2 所示。

圖2.使用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行線性合成

多組分反應(yīng)/Multicomponent reactions

多組分反應(yīng) (MCR)（例如 Hantzsch、Biginelli 或 Passerini 反應(yīng)）用于通過(guò)單個(gè)容器中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由三種或更多反應(yīng)物生產(chǎn)單一產(chǎn)品。 自動(dòng)流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)可用于引入一系列不同的起始材料來(lái)執(zhí)行這些一鍋 MCR。 通過(guò)調(diào)整這些組分的添加以按照特定的機(jī)械順序引入試劑，可以進(jìn)一步采取該過(guò)程。

使用流動(dòng)化學(xué)法制備不常見的低多樣性起始材料

流動(dòng)化學(xué)技術(shù)允許化學(xué)家通過(guò)按需合成和反應(yīng)不穩(wěn)定的中間體來(lái)生成不同的化合物子集。例如，芳基硼酸在市場(chǎng)上大量可用，但其雜芳基對(duì)應(yīng)物則不然，而等效的雜芳基鹵化物具有廣泛的結(jié)構(gòu)多樣性。使用下圖 3 所示的方法，流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)可以通過(guò)自動(dòng)添加芳基鹵化物（見圖 3：A）、生成雜芳基硼酸（圖 3：B），然后進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，將鹵化物互轉(zhuǎn)化為硼酸。

圖3.使用流動(dòng)化學(xué)生成不同的起始材料

使用流動(dòng)化學(xué)進(jìn)行匯聚式合成

        匯聚式合成使用一組平行反應(yīng)將所需產(chǎn)物片段化，然后通過(guò)另一組反應(yīng)將它們組合起來(lái)，與線性轉(zhuǎn)化相比，可提供更高的效率和更高的產(chǎn)率。 流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)的模塊化能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)聚合合成，并且自動(dòng)化允許在平行片段組分中生成化學(xué)多樣性，然后在匯聚式反應(yīng)中匯集在一起，如圖 4 所示。

圖4.使用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行匯聚式合成

案例研究：流動(dòng)化學(xué)應(yīng)用于惡二唑合成

桑福德伯納姆研究所的研究人員展示了流動(dòng)化學(xué)從羧酸合成高功能化 1,2,4-oxadiazoles的能力。該團(tuán)隊(duì)使用連續(xù)流方法來(lái)創(chuàng)造化學(xué)多樣性，從簡(jiǎn)單的起始材料生成多種中間體，進(jìn)行線性和匯聚式合成，并直接放大化合物。

本研究涉及使用連續(xù)流微通道反應(yīng)器、多步連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)合成 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-1,2,4-oxadiazoles，無(wú)需分離中間體。

將優(yōu)化的惡二唑閉環(huán)程序與多種amidoximes的合成相結(jié)合，通過(guò)修改流動(dòng)反應(yīng)條件生成多種1,2,4-oxadiazoles，如圖 5 所示。

圖 5. 通過(guò)連續(xù)微反應(yīng)器序列由芳基腈和羧酸合成1,2,4-oxadiazoles

        下一階段需要從不同組的雜芳胺和 α-溴酯中連續(xù)流動(dòng)合成咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（圖 6），這提供了生成低多樣性中間體的絕佳示例。

圖6.通過(guò)芳基腈和羧酸的連續(xù)微反應(yīng)器序列合成1,2,4-惡二唑

最后，將這兩個(gè)過(guò)程結(jié)合起來(lái)以提供連續(xù)的匯聚式過(guò)程，從而能夠以高產(chǎn)率快速篩選多種類藥物雜環(huán)化合物。使用這種連續(xù)流方法的最大優(yōu)點(diǎn)是能夠擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，而不需要重新優(yōu)化流程。 作者還能夠?qū)⒃诰€液液萃取技術(shù)納入裝置中，以去除合成中使用的高沸點(diǎn)溶劑，從而使后處理更加容易（圖 7 ）。 這使得分離克級(jí)化合物用于下游體外或體內(nèi)評(píng)估成為可能。

圖 7. 擴(kuò)大先導(dǎo)化合物的流動(dòng)合成

流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)要求

模塊化流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)可用于創(chuàng)造化學(xué)多樣性并擴(kuò)大研究化學(xué)家可用的化學(xué)空間，同時(shí)隨著實(shí)驗(yàn)室和項(xiàng)目需求的變化提供在任何方向上配置的靈活性。 先進(jìn)的平臺(tái)可以結(jié)合加熱和冷卻裝置，以及電化學(xué)和光化學(xué)引發(fā)反應(yīng)的裝置，并與自動(dòng)試劑注射器相結(jié)合，以幫助探索各種反應(yīng)物，以創(chuàng)建復(fù)雜的化合物庫(kù)。 易于使用的軟件對(duì)于充分利用這些設(shè)置至關(guān)重要，從而可以對(duì)幾乎任何配置進(jìn)行全自動(dòng)、無(wú)人值守的控制。

結(jié)論

流動(dòng)化學(xué)對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)中化學(xué)多樣性的創(chuàng)造變得越來(lái)越有價(jià)值，合成和純化的自動(dòng)化正在幫助研究人員更有效地進(jìn)行復(fù)雜的反應(yīng)。 自動(dòng)化試劑注射器和多功能流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)能夠快速生成不同的化合物組，無(wú)論是生成定制單體還是進(jìn)行復(fù)雜的匯聚式合成。

原英文鏈接：

https://www.drugdiscoverytrends.com/flow-chemistry-expands-chemical-diversity-drug-discovery/