活性藥物成分 (API) 是藥物產(chǎn)品中具有生物活性的任何物質(zhì)。這意味著特定的分子實(shí)體能夠?qū)δ繕?biāo)產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。這些成分需要滿足非常嚴(yán)格的限制；化學(xué)和光學(xué)純度被認(rèn)為是最重要的。利用連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)流體流的連續(xù)流動(dòng)合成方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合，光化學(xué)與光的化學(xué)效應(yīng)一起工作。這些方法可以成為滿足這些嚴(yán)格限制的有用工具。這兩種方法都是在溫和條件下制備具有高度結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的天然產(chǎn)物或活性藥物成分及其前體的獨(dú)特而強(qiáng)大的工具。

近年來(lái)，流動(dòng)化學(xué)和光化學(xué)在有機(jī)合成中的應(yīng)用呈爆炸式增長(zhǎng)。流動(dòng)化學(xué)允許在受控和溫和的條件下連續(xù)合成目標(biāo)化合物 [ 1、2 ]。連續(xù)流動(dòng)條件下的合成已成為通過(guò)自動(dòng)化和過(guò)程優(yōu)化提高合成效率的使能技術(shù) [ 3 ]。它可以輕松耦合各個(gè)反應(yīng)步驟，而無(wú)需分離和純化中間體 [ 4 , 5]. 流動(dòng)模式下的多步合成序列依賴于多個(gè)反應(yīng)器，這符合中間體不被分離而是直接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)流動(dòng)反應(yīng)器的巨大好處[6 ]。與間歇方法相比有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，例如，更好的混合、效率、熱傳遞和安全性 [ 1 ]。當(dāng)反應(yīng)速率高于混合速度時(shí)，轉(zhuǎn)化率和選擇性主要取決于混合質(zhì)量。混合機(jī)制可以是分子規(guī)模的，或者可以施加外力 [ 7]. 由于高表面積體積比，可以有效地施加和移除熱量，從而精確控制反應(yīng)溫度。小直徑毛細(xì)管反應(yīng)器在高壓下的穩(wěn)定性使得反應(yīng)器能夠在高壓和高溫下安全運(yùn)行。在執(zhí)行放熱反應(yīng)或通過(guò)高度不穩(wěn)定或爆炸性中間體進(jìn)行的反應(yīng)時(shí)，這對(duì)于減少安全隱患非常有用 [ 8 ]。流動(dòng)反應(yīng)器是在狹窄通道中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的裝置 [ 2 ]。它們主要由耐化學(xué)腐蝕的毛細(xì)管或微通道以及泵或混合器等設(shè)備組成 [ 9]. 流量設(shè)備可以很容易地與其他技術(shù)相結(jié)合，從而提高效率。加入流動(dòng)化學(xué)的典型使能技術(shù)是微波輻射、3D 打印、電化學(xué)、感應(yīng)加熱和光激活-光化學(xué)[ 10、11 ]。

使用光來(lái)加速化學(xué)反應(yīng)是以更有效和可持續(xù)的方式獲得新化學(xué)轉(zhuǎn)化的最有前途的方法之一 [ 4 ]。光子被認(rèn)為是一種綠色試劑，被吸收后不會(huì)留下任何殘留物。光誘導(dǎo)活化提供了一種在環(huán)境友好條件下制備高活性實(shí)體的方法。通?？梢酝ㄟ^(guò)使用光催化劑或光敏劑來(lái)支持這些激活 [ 12 ]。光催化劑可以是均相有機(jī)染料或過(guò)渡金屬絡(luò)合物，它們通常非常昂貴?？梢詰?yīng)用各種形式的異質(zhì)半導(dǎo)體[ 13]. 另一方面，成功的光反應(yīng)需要適當(dāng)?shù)脑O(shè)備（發(fā)射光譜覆蓋被照射化合物的吸收光譜的燈、電源、傳熱裝置等）[14 ]。然而，發(fā)展光化學(xué)，尤其是在需要顯著生產(chǎn)力的工業(yè)規(guī)模上，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn) [ 15、16 ]。

雖然在制藥行業(yè)的不同階段使用流動(dòng)化學(xué)的好處各不相同 [ 17 ]，但如果應(yīng)用得當(dāng)，它已成為一種影響很大的工具。流動(dòng)化學(xué)已成為制藥行業(yè)的流行工具 [ 18 ]。大多數(shù)公司都投資于這項(xiàng)技術(shù)，在許多情況下，整個(gè)制造廠都致力于這項(xiàng)技術(shù) [ 5 ]。然而，最近的趨勢(shì)是在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)境中實(shí)施流動(dòng)化學(xué) [ 19、20 ]。

為了評(píng)估該領(lǐng)域的現(xiàn)狀，我們回顧了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家進(jìn)行的幾種活性藥物成分 (API) 的流動(dòng)和光化學(xué)合成，并將它們與批量制備進(jìn)行了比較。這應(yīng)該讓讀者概述在容量、反應(yīng)時(shí)間、安全性、熱傳遞和其他方面與批量制備相比，在光或流動(dòng)條件下合成的優(yōu)勢(shì)。

連續(xù)流動(dòng)化學(xué)

布洛芬/Ibuprofen

布洛芬（異丁基苯基丙酸）是一種非甾體抗炎藥，廣泛用于緩解疼痛、發(fā)燒和炎癥。在連續(xù)流操作確保的幾個(gè)好處中，有可能加快化學(xué)過(guò)程以實(shí)現(xiàn)高吞吐量。

2009 年，McQuade 的小組報(bào)道了這種大批量藥物的流動(dòng)合成 [ 21 ]：使用微反應(yīng)器技術(shù)合成布洛芬的三步法（圖 1 ）。通過(guò)酸化進(jìn)行后處理，并用乙醚和水反復(fù)洗滌，然后用活性炭處理；最后，手動(dòng)重結(jié)晶得到純 (99%) 布洛芬，總體而言，這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性工作僅需10分鐘的停留時(shí)間即可合成布洛芬，產(chǎn)率為 51%；因此，生產(chǎn)率為9毫克/分鐘 [ 15 ]。

圖1.布洛芬流程合成：1-異丁基苯，2-丙酸，3-三氟甲磺酸，4-1- (4-異丁基苯基)丙-1-酮，3-2- (4-異丁基苯基)丙酸甲酯，6-布洛芬。

Jamison 和 Snead [ 16 ]擴(kuò)展了先前報(bào)告的程序，討論了連續(xù)流合成。僅用 3 分鐘，API 布洛芬6就從非常簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)單元和廉價(jià)試劑開(kāi)始制備，總收率為 83%（三個(gè)成鍵步驟、一個(gè)后處理和一個(gè)在線提?。ǚ桨?2 ）。每種試劑以不同的流速進(jìn)入，即使在苛刻的反應(yīng)條件下使用高反應(yīng)性化學(xué)物質(zhì)，流動(dòng)方法也保證了高度的安全性。布洛芬 ( 6) 可以在流動(dòng)條件下生產(chǎn)數(shù)小時(shí)，產(chǎn)量為 8.1 g/h [ 22 ]。

圖2.Jamison (2015) [ 16 ] 三分鐘布洛芬合成方案：1-異丁基苯，4-1- (4-異丁基苯基)丙-1-酮，5-2- (4-異丁基苯基)丙酸甲酯, 6 – 布洛芬（鈉鹽），7 – 丙酰氯。

華法林/Warfarin

華法林是一種有效的抗血栓香豆素劑。它影響四種凝血蛋白，這些凝血蛋白依次起作用以產(chǎn)生凝血酶。香豆素療法會(huì)降低這些蛋白質(zhì)的生物活性，從而降低血液凝結(jié)的速度。

Porta 等人證明了( S )-華法林的連續(xù)合成。(2015) [ 11 ] 在二氧六環(huán)中以三氟乙酸為助催化劑，金雞納胺9(10 mol%)催化4-羥基香豆素8與苯甲酰丙酮10的親核加成反應(yīng)( 圖 3). 這是適用于流動(dòng)微反應(yīng)器的最直接的方法。為了優(yōu)化條件，使用聚醚醚酮 (PEEK) 微反應(yīng)器（內(nèi)徑：0.58 毫米；l = 189 厘米）盤繞成束并浸入預(yù)熱油浴中。

圖3.( S )-華法林 的對(duì)映選擇性連續(xù)流動(dòng)合成：8-4-羥基-香豆素，9-金雞納衍生的伯胺催化劑，10-苯并丙酮，11-華法林。

阿托品/Atropine

阿托品是一種天然存在于顛茄植物中的藥物。阿托品可以通過(guò)注射、滴眼液或口服形式給藥，通過(guò)抑制神經(jīng)反應(yīng)來(lái)放松肌肉。

1879 年 Landenburg 首次報(bào)道了阿托品的全合成[ 25 ]。然而，目前阿托品的工業(yè)制造過(guò)程仍主要依賴草藥提取[ 26 ]。

阿托品的首次流動(dòng)形成最初發(fā)表于 2015 年 [ 27 ]（方案 4），提供的目標(biāo)化合物純度 >98%，兩步總收率僅為 8%（生產(chǎn)率 48 mg/h）。使用由 PFA 管（內(nèi)徑：0.03 英寸）執(zhí)行的市售流動(dòng)系統(tǒng)開(kāi)發(fā)合成。第一步是在 100 °C 的 DMF 中，托品12與苯乙酰氯13在 1.4 mL 反應(yīng)器中以 180 μL/min 的流速和停留時(shí)間t R = 7.6 min 進(jìn)行反應(yīng)。第二步包括甲醛14混合物的反應(yīng)用 NaOH 水溶液和上一步的中間體在室溫下，在 1.8 mL 體積的循環(huán)中以 52.8 μL/min 的速率停留時(shí)間t R = 7.6 分鐘。制備完成后，接下來(lái)是將雜質(zhì)與所需產(chǎn)物進(jìn)行連續(xù)的在線液-液分離。

圖4阿托品的首流形成：12-托品、13-苯乙酰氯、14-甲醛、15-阿托品。

2017 年，Bédard 等人展示了阿托品的連續(xù)流動(dòng)合成。[ 28 ]，它由兩個(gè)流動(dòng)反應(yīng)組成（方案 5）。第一個(gè)是托品12（在二甲基甲酰胺中）和純苯乙酰氯13在 100 °C 下的酯化（停留時(shí)間 3.5 分鐘，總流速：87.5 μL/分鐘），形成托品酯的鹽酸鹽，以游離形式釋放通過(guò)加入氫氧化鈉。在第二階段中，甲醛 ( 14 ) 的醛醇加成在 100 °C 下（t R = 24 分鐘，總流速：209 μL/min）形成阿托品 ( 15 )。獲得阿托品15的兩步序列得到改進(jìn)，在最佳條件下獲得了 22% 的產(chǎn)率（生產(chǎn)率：996 mg/h）[ 29 ]。流動(dòng)系統(tǒng)由內(nèi)徑為 0.03 英寸的 PFA 管組成。第一個(gè)流動(dòng)系統(tǒng) (2015) 包含三種不同的在線液液分離，而修改后的系統(tǒng)僅包含一個(gè)分離 [ 11 ]。

圖5 阿托品流程合成：12-托品、13-苯乙酰氯、14-甲醛、15-阿托品。

氯胺酮/Ketamine

氯胺酮最初用作麻醉劑的成分，但強(qiáng)烈的解離副作用導(dǎo)致其逐漸從人類藥典中撤出。后來(lái)發(fā)現(xiàn)了其獨(dú)特的抗抑郁活性（甚至對(duì)多重耐藥的嚴(yán)重抑郁癥）[ 30 ]。

Parke-Davis and Company [ 31 ] 于 1956 年報(bào)道了氯胺酮 ( 20 )的首次批量合成（10 g 規(guī)模）（方案 6）。合成從鄰氯苯甲腈16 開(kāi)始，在用格氏試劑17處理后得到酮18。隨后的溴化，接著是亞胺形成和溴化物水解，得到亞胺19。亞胺19的加熱導(dǎo)致氯胺酮 ( 20 ) 的形成。來(lái)源沒(méi)有指出百分比產(chǎn)量 [ 32 ]。

 圖6. Parke–Davis and Company 1956年合成的氯胺酮：16-鄰氯苯甲腈、17-環(huán)戊基溴化鎂、18- (2-氯苯基)(環(huán)戊基)甲酮、19- (2-氯苯基)(甲基亞氨基)甲基環(huán)戊烷-1- ol, 20 —氯胺酮。

Monbaliu等人最近報(bào)道了 [ 33 ] 一種新穎的連續(xù)流動(dòng)程序，用于高效和可持續(xù)地制備20（方案 7）。該策略在連續(xù)流動(dòng)條件下具有兩個(gè)步驟，羥基化（步驟 1-停留時(shí)間：5 分鐘，流速 0.25 mL/min）和亞胺化（步驟 2-停留時(shí)間 ( t R ) 2 分鐘，總流速 0.43 mL / min最小值；99% 的轉(zhuǎn)化率；97% 的選擇性）。依靠蒙脫石 K10 填充床柱作為多相催化劑的最終熱解導(dǎo)致20具有良好的定量轉(zhuǎn)化率（70%；生產(chǎn)率未說(shuō)明）和出色的選擇性（93%）[ 34]. 每個(gè)步驟都可以獨(dú)立運(yùn)行，也可以鏈接為單個(gè)反應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)。

圖7. 氯胺酮的流程合成

伊馬替尼/Imatinib

伊馬替尼是一種有效的選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤 [ 35 ]。

伊馬替尼是一種有效的選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤 [ 35 ]。

Ley等報(bào)道了 [ 36 ] 伊馬替尼28的合成，并描述了使用在線純化策略的多步流程（方案 8）。所有步驟都在管狀流動(dòng)回路或裝有試劑或藥筒的藥筒中進(jìn)行，以獲得干凈的產(chǎn)品。該系統(tǒng)包含一個(gè)關(guān)鍵的在線溶劑開(kāi)關(guān)，允許將反應(yīng)溶劑作為連續(xù)過(guò)程的一部分進(jìn)行更改，以限制人工操作的數(shù)量。合成由苯甲酰氯22和甲基苯胺23之間的反應(yīng)組成，其中它們的產(chǎn)物24在與甲基哌嗪25反應(yīng)后并通過(guò)各種改性樹(shù)脂，在 150 °C 的流動(dòng)反應(yīng)器中停留 30 分鐘后，最終轉(zhuǎn)移到28 。畢竟，在試劑流量為 0.1 或 0.4 mL/min 時(shí)，總收率為 32%，純度為 95%。

Scheme 8. Ley 及其同事的伊馬替尼流程合成

最近，Jamison等人通過(guò)在沒(méi)有溶劑轉(zhuǎn)換的情況下進(jìn)行伊馬替尼28的單流合成，更進(jìn)一步 [ 37 ] （方案 9）。API 本身和幾種類似物是在三個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化中制備的，它們?cè)诹鞒讨蟹謩e進(jìn)行了優(yōu)化，并在最終的單一設(shè)置中組合。伊馬替尼28的合成始于腈29在流動(dòng)下的水合，在 180 °C 下停留時(shí)間為 15 分鐘。接下來(lái)的步驟是在 150 °C 下鈀催化的 CN 交叉偶聯(lián)。這種單流程方法在伊馬替尼28的制備中產(chǎn)生了 58% 的中等產(chǎn)率（生產(chǎn)率 0.63 mmol/h）通過(guò)三步合成序列 [ 38 ]，總停留時(shí)間為 48 分鐘。每種試劑都有不同的流速，從 5 到 143 μL/min 不等。流動(dòng)反應(yīng)器是內(nèi)徑為 0.03 英寸的不銹鋼盤管。作者聲稱，據(jù)他們所知，該系統(tǒng)提供了最高的伊馬替尼生產(chǎn)率28，并且不需要填充床設(shè)備、在線純化和各個(gè)步驟之間的溶劑交換。

Scheme 9. 伊馬替尼的流程合成：29- (4-甲基哌嗪-1-基)甲基芐腈、30-4-溴-2-氯甲苯、28-伊馬替尼、31-2-氨基嘧啶鹽酸鹽。

盧非酰胺/Rufinamide

Rufinamide 是一種抗癲癇藥，與其他藥物一起用于控制 Lennox-Gastaut 綜合征（一種嚴(yán)重的癲癇癥）患者的癲癇發(fā)作。Rufinamide 屬于一類稱為抗驚厥藥的藥物。它的作用是減少大腦中的異常興奮 [ 39 ]。

Rufinamide 通常是分批制備的 [ 40、41 ]。然而，已經(jīng)與流動(dòng)方法進(jìn)行了比較[ 42、43 ]。大多數(shù)合成路線依賴于從芐基疊氮化物中間體33開(kāi)始的序列，這是一種高能物質(zhì)。Jamison 和同事 [ 44 ] 探索通過(guò)在流動(dòng)條件下制備有機(jī)疊氮化物33來(lái)降低安全風(fēng)險(xiǎn)（方案 10); 因此，沒(méi)有必要將其隔離。每一步都是在不同的反應(yīng)物流速下進(jìn)行的，流速?gòu)?2 到 41 μL/min 不等。挑戰(zhàn)在于將兩種中間體結(jié)合起來(lái)并在下一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行 [3+2] 環(huán)加成。推測(cè)有固體形成，但沒(méi)有觀察到。另一方面，在 PFA 管中僅獲得 <10% 的轉(zhuǎn)化率。受 Bogdan 和 Sach [ 45 ] 的啟發(fā)，作者隨后在高溫下使用無(wú)縫銅管（內(nèi)徑 0.03 英寸）觀察到 82% 轉(zhuǎn)化為盧非酰胺 ( 36 )。將溫度降至 110 °C 后，所有三個(gè)步驟的總停留時(shí)間為 6 分鐘，轉(zhuǎn)化率為 98%，產(chǎn)率為 92%（產(chǎn)率 217 mg/h）。

方案10. rufinamide的流程合成

Gilmore 及其同事 [ 46 ] 展示了新型自動(dòng)合成盧非酰胺的方法。描述了一種新型徑向系統(tǒng)，其中可以通過(guò)數(shù)字接口應(yīng)用智能系統(tǒng)回路來(lái)改變反應(yīng)參數(shù)。反應(yīng)器由 PFA 制成，各種組件可以獨(dú)立控制。利用這種方法，作者以收斂（方案 11）和線性序列（方案 12 ）合成了盧非酰胺 ( 36 ) 。收斂法通過(guò)三步合成以 88% 的產(chǎn)率 (239.4 mg/h) [ 38 ] 提供36 。循環(huán) 1 的條件是：停留時(shí)間 ( t R) 5 min 總液體流速：3.6 mL/min；對(duì)于循環(huán) 2：停留時(shí)間 11 分鐘，總液體流速：1.8 mL/min；對(duì)于回路 3：停留時(shí)間 3 分 42 秒，總液體流速：5.4 mL/min。

方案11. 利用徑向系統(tǒng)收斂流動(dòng)合成盧非酰胺：32-二氟芐基溴、33-2- (疊氮基甲基)-1,3-二氟苯、34-丙炔酸甲酯、35-丙炔酰胺、36-盧非酰胺。

方案 12. 利用徑向系統(tǒng)線性流動(dòng)合成盧非酰胺：32-二氟芐基溴、33-2- (疊氮基甲基)-1,3-二氟苯、36-盧非酰胺、37-丙炔酸甲酯、38-甲基三唑羧酸酯。

奧司他韋/Oseltamivir

奧司他韋是一種口服抗病毒藥物，作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于治療急性、無(wú)并發(fā)癥的 A 型和 B 型流感 [ 47 ]。

Hayashi 及其同事于 2013 年描述了 (?)-oseltamivir 的批量一鍋法合成 [ 48 ]。他們只需按順序添加試劑，無(wú)需蒸發(fā)或溶劑交換。完成整個(gè)合成需要 57 小時(shí)，盡管它是一個(gè)單鍋程序。以36%的收率獲得產(chǎn)物。

在他們接下來(lái)的工作 [ 49 ] 中，經(jīng)過(guò)廣泛的優(yōu)化，作者介紹了在由五個(gè)單元組成的流動(dòng)條件下（方案 13 ）制備 (?)-oseltamivir ( 44 )。四個(gè)反應(yīng)器由聚四氟乙烯管制成；最后一個(gè)是鋅/硅藻土填充床。首先，進(jìn)行了醛40與硝基烯烴39的不對(duì)稱邁克爾反應(yīng)，然后進(jìn)行了與丙烯酸磷酸酯的第二次邁克爾反應(yīng)， 43. 然后進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)，最后在 0.1 或 0.4 mL/min 的流速下，在 310 min 內(nèi)還原硝基得到 (-)-oseltamivir，總收率為 13%（58 mg/15 h） . 盡管 Hayashi 小組成功開(kāi)發(fā)了奧司他韋的連續(xù)流動(dòng)合成，但鋅/硅藻土反應(yīng)器（用于最后一步）的總產(chǎn)量和穩(wěn)定性僅需大約 5 小時(shí)，因?yàn)殇\活性在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)逐漸降低 [38 ] ].

Scheme 13. (?)-oseltamivir 合成中的單流法：39 — N -(2-nitrovinyl)acetamide, 40 —2-(pentan-3-yloxy)acetaldehyde, 41 —thiourea, 42 —diphenylmethyl pyrrolidine, 43 — 2-(二乙氧基磷酰基)丙烯酸乙酯，44-奧司他韋。

利奈唑胺/Linezolid

利奈唑胺是一種用作對(duì)抗多重耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌的最后一道防線的藥物 [ 50 ]。

現(xiàn)有的利奈唑胺批量合成相當(dāng)耗時(shí) (>60 小時(shí))，但該材料的收率為 72% [ 51 ]。Jamison 和同事 [ 52 ] 開(kāi)發(fā)了一種七步合成，它以完全連續(xù)的方式工作，通過(guò)它可以快速合成利奈唑胺48 （方案 14）。高純度 PFA 管式反應(yīng)器（內(nèi)徑：0.04 英寸）的合成從 (+)-環(huán)氧氯丙烷45和苯胺結(jié)構(gòu)單元開(kāi)始，它們由 3,4-二氟硝基苯46和嗎啉47反應(yīng)形成. 環(huán)氧化物中間體通過(guò)與羰基二咪唑 (CDI) 的反應(yīng)親核打開(kāi)；最后，酸水解得到48，總產(chǎn)率為 73%，相當(dāng)于 816 mg/h 的產(chǎn)量。七步序列的總停留時(shí)間為 27 分鐘（流速分別為 55 μL/min 或 186 μL/min），明顯短于報(bào)道的批處理程序 [38 ]。

圖式14. 利奈唑胺的快速合成：45 -(+)-環(huán)氧氯丙烷、46-3,4-二氟硝基苯、47-嗎啉、48-利奈唑胺。

洛莫司汀/Lomustine

洛莫司汀是一種廣泛用于治療腦腫瘤的抗癌藥。在美國(guó)，洛莫司汀的專利已經(jīng)過(guò)期，但只有一家公司——CordenPharma——生產(chǎn)它[ 53 ]。這導(dǎo)致每粒膠囊的價(jià)格從 50 美元上漲到 768 美元 [ 54 ]，漲幅超過(guò) 1500%。

Thompson 及其同事 [ 55 ] 研究了一種快速、連續(xù)的單流系統(tǒng)（方案 15），以在兩個(gè)化學(xué)步驟和在線萃取中獲得52 。合成起始于環(huán)己胺49與 1-氯-2-異氰酸根合乙烷50 的氨基甲酰化，然后是亞硝酸叔丁酯51的亞硝化。使用這種由氟化乙丙 (FEP) 管（直徑 0.8 毫米）制成的單流系統(tǒng)，獲得了52 ，總收率為 63%，總停留時(shí)間為 9 分鐘。每個(gè)步驟都在不同的反應(yīng)物流速下進(jìn)行，從 12 到 50 μL/min [ 38]. 使用這種方法，可以生產(chǎn) 110 mg/h 的洛莫司汀。

Scheme 15. 洛莫司汀流程合成：49 -環(huán)己胺，50 -1-氯-2-異氰酸乙烷，51 -亞硝酸叔丁酯，52 -洛莫司汀。

咯利普蘭/Rolipram

咯利普蘭是一種重要的 γ-氨基丁酸 (GABA) 衍生物，具有抗炎特性 [ 56 ]。此外，已知咯利普蘭可能是一種抗抑郁藥，據(jù)報(bào)道具有免疫抑制和抗腫瘤作用 [ 57 ]。

通過(guò)在填充床柱中使用各種固定化非均相催化劑（方案 16 ）證明了咯利普蘭 [ 58 ]的連續(xù)流動(dòng)合成。該產(chǎn)物是通過(guò)胺催化（Si-NH 2 /CaCl 2；流速：50 μL/min）與手性鈣催化（CaCl 2; 流速：100 μL/min）不對(duì)稱 1,4-加成反應(yīng)、鈀催化（Pd/DMPSi/C；流速：100 μL/min）硝基還原步驟和固體酸催化（Si-COOH；流速：210 μL/min) 水解/脫羧/內(nèi)酯化順序。咯利普蘭的產(chǎn)率為 50% (997.8 mg/24 h)。更重要的是，咯利普蘭的兩種對(duì)映體都可以通過(guò)更換帶有吡啶雙（惡唑啉）-鈣催化劑的色譜柱來(lái)專門獲得 [ 59 ]。

方案16. 咯利普蘭的連續(xù)流動(dòng)合成：53-3- (環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛、54-丙二酸二甲酯、55-咯利普蘭。

去甲麻黃堿/Norephedrine

(±)-去甲麻黃堿是一種擬交感神經(jīng)化合物，于 1930 年代首次引入。它已被廣泛用作鼻減充血?jiǎng)┖褪秤种苿?。它被其制造商自愿從美?guó)市場(chǎng)上移除，因?yàn)槿藗儞?dān)心它作為食欲抑制劑使用或?yàn)E用時(shí)會(huì)引發(fā)中風(fēng) [60 ]。

2017 年，Benaglia 等人。報(bào)道了在自制 3D 打印流動(dòng)反應(yīng)器中首次通過(guò)細(xì)胞裂解對(duì)映選擇性合成去甲麻黃堿（方案 17 ）[ 61 ]。使用由不同材料（PLA、HIPS、尼龍）制成的 3D 打印反應(yīng)器，可以快速篩選具有不同尺寸、形狀和通道尺寸的設(shè)備，旨在確定最佳反應(yīng)器設(shè)置。在對(duì)去甲麻黃堿合成的廣泛研究中，它是通過(guò)注入試劑56和57制成的在 ?20 °C 下進(jìn)入 3D 打印的流動(dòng)反應(yīng)器，停留時(shí)間為 30 分鐘。通過(guò)用EtOH洗脫在二氧化硅墊上過(guò)濾反應(yīng)器的輸出物。將所得混合物與乙酸混合，并在 30 °C 和 1 mL/min 的流速下使用 H-Cube 進(jìn)行連續(xù)流動(dòng)氫化 2.5 小時(shí)。用 EtOAc 萃取后，產(chǎn)物以 90% 的收率（未說(shuō)明生產(chǎn)率）和 78% ee分離，無(wú)需進(jìn)一步純化。

圖式17. 去甲麻黃堿的連續(xù)流動(dòng)合成：56-苯甲醛、57-硝基乙烷、58-去甲麻黃堿。

表 1. API 流程準(zhǔn)備匯總表。