芳烴是藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)品和材料中重要的結(jié)構(gòu)單元之一。由于芳烴對(duì)位C-H鍵和導(dǎo)向基團(tuán)之間的相對(duì)距離和空間效應(yīng)，使得實(shí)現(xiàn)對(duì)位C-H鍵官能團(tuán)化非常困難。目前能夠?qū)崿F(xiàn)芳烴對(duì)位選擇性官能化的策略通常會(huì)受到芳烴原有取代基的電子、位阻效應(yīng)，取代基的數(shù)量、取代模式等的影響。例如，自由基物種參與的芳烴C-H胺化反應(yīng)可通過(guò)富電子芳烴和氮中心自由基或自由基陽(yáng)離子的加成實(shí)現(xiàn)，也可通過(guò)芳烴自由基陽(yáng)離子與氮親核試劑的加成反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。這兩種策略的反應(yīng)活性和位置選擇性均受芳烴的電子效應(yīng)控制，大多數(shù)報(bào)道只能獲得中等鄰對(duì)位選擇性，并且缺電子芳烴適用性差。

池永貴教授團(tuán)隊(duì)致力于在有機(jī)合成方法學(xué)和綠色農(nóng)藥研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)域開(kāi)展原創(chuàng)性工作。近日貴州大學(xué)池永貴、任世超教授和新加坡科技研究局章興龍教授團(tuán)隊(duì)，以自由基去芳構(gòu)化/自由基胺化/自由基芳構(gòu)化歷程實(shí)現(xiàn)了芳烴對(duì)位氨化。與以往報(bào)道的芳烴對(duì)位C-H官能化方法相比，該策略位置選擇性與底物活性不受芳烴原有取代基的電子效應(yīng)、位阻效應(yīng)、取代基數(shù)目以及取代模式的影響，尤其是將在多取代芳烴的高效合成中展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢(shì)。(圖1)。該團(tuán)隊(duì)將此策略應(yīng)用于芐醇類化合物的對(duì)位選擇性胺化反應(yīng)。以芐醇衍生的碳酸肟酯為原料，在光催化條件下得到高區(qū)域選擇性的對(duì)位亞胺化產(chǎn)物。反應(yīng)對(duì)芳烴原有取代基具有很好的兼容性，可用于高效制備單取代、雙取代、三取代、四取代乃至全取代苯胺類衍生物。

圖1. 對(duì)位選擇性C-H官能化策略設(shè)計(jì)及對(duì)位選擇性胺化反應(yīng)

在最優(yōu)條件下，作者考察了反應(yīng)對(duì)于底物的兼容性 (圖2)。給電子和吸電子取代基，均能高選擇性的得到對(duì)位胺化產(chǎn)物。2,6-，2,5-，3,5-取代的芐醇表現(xiàn)出較好的適用性；四取代、全取代、二級(jí)、三級(jí)芐醇也適用于該反應(yīng)。吡啶、噻吩等芳雜環(huán)取代基不影響反應(yīng)進(jìn)行。值得注意的是，用先前報(bào)道的策略很難實(shí)現(xiàn)多取代芐醇的對(duì)位氨化。芐醇對(duì)位引入甲基取代后，C-N成鍵仍然發(fā)生在對(duì)位。

隨后作者對(duì)各種亞胺自由基前體進(jìn)行了考察，也得到相應(yīng)的產(chǎn)物 (圖3)。相比于文獻(xiàn)中同類型底物的轉(zhuǎn)化，作者所提出的方案為芳烴對(duì)位氨化提供更有效、便捷的合成途徑。

圖2. 芳烴底物普適性的考察

圖3. 肟底物普適性的考察

為了展示這種光催化胺化策略的實(shí)用性，作者研究了天然產(chǎn)物和藥物分子的后期轉(zhuǎn)化 (圖4)。作者對(duì)氨化產(chǎn)物進(jìn)行水解能快速合成多取代苯胺衍生物。值得注意的是，特定的多取代苯胺通常是無(wú)法用已知方法制備的，證明了這種光催化選擇性胺化反應(yīng)的實(shí)用性。這些苯胺可以快速合成結(jié)構(gòu)多樣的局部麻醉藥苯佐卡因衍生物 (圖4b)。

該合成策略操作簡(jiǎn)單、底物普適性好，可以采用連續(xù)流動(dòng)工藝，實(shí)現(xiàn)了2a的克級(jí)反應(yīng) (圖4c)。

圖4. 合成策略的應(yīng)用性研究

作者通過(guò)一系列控制實(shí)驗(yàn)研究反應(yīng)機(jī)理。作者提出了兩種可能的機(jī)理 (圖5)。首先，光催化劑在光照下達(dá)到激發(fā)態(tài)，并與碳酸肟酯發(fā)生能量轉(zhuǎn)移，得到激發(fā)態(tài)碳酸肟酯1a*。經(jīng)N-O鍵均裂，激發(fā)態(tài)肟酯轉(zhuǎn)化為穩(wěn)態(tài)亞胺自由基I和芐氧碳酸氧自由基II。中間體II可先發(fā)生自由基脫羧過(guò)程，得到芐氧自由基V，然后經(jīng)中間體VI與亞胺自由基I發(fā)生偶聯(lián)，得到中間體VII。最終，中間體VII經(jīng)重芳構(gòu)化作用，得到最終產(chǎn)物2a。機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，五元螺環(huán)1,4-環(huán)己二烯中間產(chǎn)物 (2k’) 在標(biāo)準(zhǔn)條件下并不能轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物2k (圖5e)，從而排除了該路徑 (path a)。

圖5. 控制實(shí)驗(yàn)和反應(yīng)機(jī)理

新加坡科技研究局 (A*STAR) 章興龍教授針對(duì)這一反應(yīng)歷程進(jìn)行了DFT計(jì)算研究 (圖6)，并指出反應(yīng)的對(duì)位選擇性由關(guān)鍵自由基中間體的自旋分布和自由基交叉偶聯(lián)過(guò)渡態(tài)中出現(xiàn)的π-π相互作用共同決定。計(jì)算結(jié)果對(duì)深入理解反應(yīng)路徑以及決定位置選擇性的深層次原因提供了巨大幫助。

圖6. DFT計(jì)算

圖7. 使用連續(xù)流反應(yīng)器擴(kuò)大 2a 的反應(yīng)（MF-V6-M(HT) 6ml連續(xù)流玻璃反應(yīng)器 427-440 nm 藍(lán)色 LED）

貴州大學(xué)池永貴、任世超團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種基于光催化自由基的新型芳烴對(duì)位官能化策略，并將其應(yīng)用于芐醇類化合物的對(duì)位選擇性胺化反應(yīng)。該策略受芳烴原有取代基影響較小，在合成各種多取代苯胺衍生物中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。此工作近期發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.上。貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室一年級(jí)博士生劉東漢為論文第一作者。

文章來(lái)源：

http://gpabl.gzu.edu.cn/2024/0801/c18883a227227/page.htm

Photocatalytic Direct para-selective C-H Amination of Benzyl Alcohols: Selectivity Independent of Side Substituents

https://doi.org/10.1002/anie.202407293