連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)作為一種新興的反應(yīng)技術(shù),近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成、藥物中間體合成、有機(jī)光反應(yīng)等多個(gè)領(lǐng)域,其在有害化合物處理上的優(yōu)勢(shì)使之能夠被應(yīng)用于各種重氮化合物參與的反應(yīng)之中。一些半穩(wěn)定或不穩(wěn)定的重氮化合物在連續(xù)流動(dòng)條件下能夠安全高效地參與轉(zhuǎn)化,從而大大擴(kuò)展了重氮化合物的應(yīng)用前景,使之成為一種更加普適的合成子應(yīng)用于有機(jī)合成之中.在保證安全的基礎(chǔ)之上,流動(dòng)化學(xué)方法能夠簡(jiǎn)便地實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大化生產(chǎn),為重氮化合物工業(yè)規(guī)模的應(yīng)用提供了可能性。除此之外,流動(dòng)化學(xué)在處理高溫高壓反應(yīng)、光化學(xué)反應(yīng)、快速反應(yīng)、非均相催化反應(yīng)以及多步反應(yīng)時(shí)所具有的優(yōu)勢(shì),也使合成化學(xué)家在應(yīng)用重氮化合物時(shí)擁有除傳統(tǒng)批量反應(yīng)之外的另一個(gè)選擇。

目前大多數(shù)報(bào)道著眼于重氮化合物的安全性以及反應(yīng)的擴(kuò)大化生產(chǎn)之上,應(yīng)用的反應(yīng)往往是重氮化合物比較經(jīng)典的轉(zhuǎn)化,利用連續(xù)流動(dòng)方法來(lái)發(fā)現(xiàn)重氮化合物新的反應(yīng)活性的報(bào)道比較少。實(shí)際上,流動(dòng)反應(yīng)較批量反應(yīng)更高的傳熱以及傳質(zhì)效率為重氮化合物全新的反應(yīng)活性提供了較大的想象空間。其次,與較穩(wěn)定的α-羰基重氮化合物以及結(jié)構(gòu)最為簡(jiǎn)單的重氮甲烷相比,烴基重氮化合物在流動(dòng)化學(xué)中的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步的發(fā)掘。發(fā)展更為高效便捷普適的流動(dòng)合成方法將大大提升這類不穩(wěn)定化合物的應(yīng)用潛力。類似的,由于起步較晚,含氟烷基重氮化合物在流動(dòng)體系中的反應(yīng)性僅限于環(huán)加成反應(yīng)以及環(huán)丙烷化反應(yīng),鑒于含氟基團(tuán)在生物活性分子中的廣泛性,這類轉(zhuǎn)化擁有較大的發(fā)展空間。我們有理由相信,重氮化合物參與的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)將會(huì)受到更多的關(guān)注,也會(huì)給重氮化學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)全新的機(jī)遇。

對(duì)于傳統(tǒng)思維，在合成路線選擇的時(shí)候，危險(xiǎn)的中間體或者產(chǎn)物在反應(yīng)溫度下不穩(wěn)定的情況往往都是極力避免的。而使用微通道反應(yīng)器之后，我們就不需要有這樣的禁忌。

微通道反應(yīng)器持液量少，與傳統(tǒng)反應(yīng)釜相比，具有本質(zhì)安全等特性。一些有危險(xiǎn)中間體參與的反應(yīng)，比如重氮甲烷，重氮化合物，疊氮化合物都可以直接在微通道反應(yīng)器上使用。

重氮化反應(yīng)是重要的氨基轉(zhuǎn)化的重要中間體，往往是快速、放熱劇烈的高危反應(yīng)。連續(xù)流微通道反應(yīng)器對(duì)重氮化反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)極其準(zhǔn)確的流量控制、溫度控制，使得重氮鹽含量提升，偶聯(lián)雜質(zhì)和焦油含量明顯減少。

重氮化反應(yīng)，重氮化產(chǎn)品的毒性高、穩(wěn)定性差，所以工業(yè)上的應(yīng)用受到限制，但是在微通道連續(xù)流的條件下，可以實(shí)現(xiàn)在線消耗（增加反應(yīng)模塊，直接進(jìn)入到下一步的反應(yīng)），極大的降低危害與污染的風(fēng)險(xiǎn)。

1，歷史回顧：

1858年，PeterGriess首次發(fā)現(xiàn)了芳香重氮化合物。

1884年，德國(guó)化學(xué)家T.Sandmeyer在用乙炔銅和苯胺的重氮鹽（PhN2Cl）合成苯乙炔時(shí)，得到的主產(chǎn)物卻是氯苯，經(jīng)過(guò)仔細(xì)研究，發(fā)現(xiàn)原來(lái)是由于反應(yīng)中產(chǎn)生的CuCl催化使重氮基被氯取代。隨后，Sandmeyer發(fā)現(xiàn)用CuBr和CuCN也能得到相應(yīng)的溴苯和苯甲腈，因此我們把這一類反應(yīng)稱為Sandmeyer反應(yīng)。

1890年，L.Gatterman發(fā)現(xiàn)直接用銅粉和鹽酸或氫溴酸也能從苯胺得到相應(yīng)的氯苯或溴苯，這種類型的反應(yīng)稱為Gatterman反應(yīng)。

1927年，同樣是德國(guó)的化學(xué)家G.Balz和G.Schiemann發(fā)現(xiàn)直接加熱苯胺的硼氟酸重氮鹽能得到氟苯，這就是Balz-Schiemann反應(yīng)。

1935年，F(xiàn).B.Dains和F.Eberly用KI去處理重氮鹽，成功合成了碘代苯。隨后重氮化羥基取代和重氮化去胺反應(yīng)也相繼被發(fā)現(xiàn)，加上偶氮反應(yīng)，形成了比較完善的芳香重氮化合物反應(yīng)體系。

重氮化合物是一種用途廣泛的有機(jī)砌塊,能夠作為1,3-偶極子、親核試劑以及自由卡賓或金屬卡賓前體參與到各種有機(jī)分子的構(gòu)建之中，例如X—H鍵插入反應(yīng)(X＝C,N,O等)、環(huán)丙烷化反應(yīng)、葉立德反應(yīng)以及多組分反應(yīng)。但重氮化合物潛在的毒性、不穩(wěn)定性以及爆炸風(fēng)險(xiǎn)限制了它的應(yīng)用潛力。連續(xù)流動(dòng)技術(shù)在這一領(lǐng)域的應(yīng)用能夠有效保證反應(yīng)的安全性,并為重氮化合物的大批量應(yīng)用提供了可能。

圖1.重氮化合物的反應(yīng)活性

連續(xù)流動(dòng)化學(xué)在毫米甚至微米尺度的微反應(yīng)器中通過(guò)連續(xù)液流進(jìn)行反應(yīng)的策略成為了傳統(tǒng)的批量反應(yīng)策略的有力競(jìng)爭(zhēng)者,在藥物中間體合成以及化學(xué)品的大量制備領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用。與傳統(tǒng)的批量反應(yīng)策略相比,流動(dòng)化學(xué)最為顯著的優(yōu)勢(shì)之一在于應(yīng)用有害試劑時(shí)的安全性。這來(lái)源于微反應(yīng)器較高的比表面積與更好的導(dǎo)熱與傳質(zhì)性能,局部過(guò)熱現(xiàn)象受到明顯抑制.同時(shí)微反應(yīng)器較小的尺度也防止了反應(yīng)器內(nèi)部危險(xiǎn)物質(zhì)的累積。另外,通過(guò)串聯(lián)過(guò)程可以實(shí)現(xiàn)有害試劑在流動(dòng)過(guò)程中的現(xiàn)制現(xiàn)用,無(wú)需儲(chǔ)存有害試劑,既保證了實(shí)驗(yàn)的安全性又保證了反應(yīng)的效率。在安全性得到保證的同時(shí),通過(guò)簡(jiǎn)單的增大流量以及延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間就可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的擴(kuò)大化。與之形成鮮明對(duì)比的是,對(duì)于傳統(tǒng)批量反應(yīng)而言,大量反應(yīng)往往意味著安全隱患.因此,將高活性重氮化合物應(yīng)用于連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)中能夠有效降低重氮化合物的安全隱患,從而進(jìn)一步拓展重氮化合物在有機(jī)合成中的潛力。

1、重氮甲烷(CH2N2)與三甲基硅基重氮甲烷(TMSCHN2)

重氮甲烷(CH2N2,1)是結(jié)構(gòu)最為簡(jiǎn)單的重氮化合物,作為多用途的一碳單元,其在實(shí)驗(yàn)室中并沒(méi)有得到充分的應(yīng)用.這源于CH2N2的高毒性以及爆炸風(fēng)險(xiǎn).由于其對(duì)DNA甲基化的能力,CH2N2具有較強(qiáng)的致癌性,且由于室溫下為氣體(沸點(diǎn)為－23℃),高揮發(fā)性使得其危害性更加嚴(yán)重。另外,CH2N2高能的分子結(jié)構(gòu)使它對(duì)于振動(dòng)、光、熱等條件都十分敏感。實(shí)驗(yàn)室使用這種氣體需要用到特制的無(wú)磨砂接口玻璃器皿。

2012年,Maggini等報(bào)道了一例在KOH作用下MNU分解產(chǎn)生CH2N2的流動(dòng)相反應(yīng)。利用Corning公司的Advanced-Flow反應(yīng)器GEN1,CH2N2的日產(chǎn)量能夠達(dá)到19mol,且能定量實(shí)現(xiàn)苯甲酸的甲基化。但是,該過(guò)程并未實(shí)現(xiàn)CH2N2的原位分離,需要加入過(guò)量的苯甲酸來(lái)中和KOH。最近,Novartis公司的Lehmann等從無(wú)毒易處理的N-甲基脲3出發(fā),發(fā)展了一條先后原位生成與消耗MNU以及CH2N2的兩步流動(dòng)反應(yīng)路線(Scheme2)。3首先與通入的NaNO2溶液反應(yīng)得到MNU,之后經(jīng)過(guò)液液雙相分離器分離得到有機(jī)相.MNU溶液再與KOH水溶液反應(yīng)得到CH2N2,同樣經(jīng)液液分離后與通入的芳基甲酸反應(yīng)能夠定量獲得芳基甲酸甲酯。在該體系中,有毒害性的MNU與CH2N2均無(wú)需分離并與外界接觸,大大降低了健康風(fēng)險(xiǎn).該過(guò)程CH2N2產(chǎn)量達(dá)117mmol/h,已被用于Novartis公司的藥物研發(fā)過(guò)程之中。

圖2.MNU與CH2N2的線上制備

同樣作為常用的一碳單元,三甲基硅基重氮甲烷(TMSCHN2,10)由于TMS基團(tuán)的存在,其爆炸性得到降低且沸點(diǎn)顯著升高(沸點(diǎn)96℃),常被用作較CH2N2更安全的替代品。TMSCHN2雖然有著十分廣泛的應(yīng)用,但直到最近,其合成方法仍僅限于格氏試劑TMSCH2MgCl與疊氮磷酸二苯酯(DPPA)之間的反應(yīng),更為簡(jiǎn)單的胺的重氮化過(guò)程無(wú)人實(shí)現(xiàn).這是由于TMSCHN2具有極強(qiáng)的親核性,在生成后就會(huì)與體系中的酸直接反應(yīng).Lebel等首先從TMSCH2Cl出發(fā),在流動(dòng)體系優(yōu)化了TMSCH2NH2(13)的合成過(guò)程,之后利用雙亞硝基試劑Pr(ONO)2,并以大位阻的AdCOOH提供酸性條件,分別在批量反應(yīng)以及流動(dòng)反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了TMSCHN2的合成。以上條件有效地抑制了酯化副反應(yīng)的發(fā)生,保證了TMSCHN2的產(chǎn)率,日產(chǎn)量可達(dá)2.5mol。不同硅基取代的重氮化合物也可通過(guò)該方法合成。

2、其他烴類重氮化合物

與重氮甲烷類似,其他烴類重氮化合物也由于不穩(wěn)定性與安全問(wèn)題,難以被用于實(shí)驗(yàn)室合成之中。其中芳基重氮化合物由于芳環(huán)的共軛作用,穩(wěn)定性較普通的烴類重氮化合物稍好,但仍然容易分解,故被認(rèn)為是“半穩(wěn)定”(semi-stabilized)的重氮化合物。例如苯基重氮乙烷雖然能夠制備并存儲(chǔ),但必須儲(chǔ)存在－40℃的稀溶液中,且每次使用前必須標(biāo)定濃度.連續(xù)流動(dòng)化學(xué)為這類活性分子的原位制備與反應(yīng)提供了可能。

3、α-羰基重氮化合物

重氮乙酸乙酯(EDA)是有機(jī)合成中重要的二碳合成單元之一,也是結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單、最為常用的α-羰基重氮化合物.由于酯基對(duì)于重氮中心的拉電子效應(yīng)能夠有效穩(wěn)定重氮化合物,EDA較烴類重氮化合物更加穩(wěn)定,但仍然存在爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。同其他重氮化合物類似,EDA在流動(dòng)體系中的原位生成與消耗是十分具有實(shí)用價(jià)值的策略。

連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的一大優(yōu)勢(shì)在于易于實(shí)現(xiàn)多相反應(yīng),這其中就包括了非均相催化反應(yīng)。將催化劑固載到高分子等材料上,再置于填充床反應(yīng)器中,反應(yīng)物溶液流過(guò)即發(fā)生反應(yīng),通過(guò)提高催化劑的相對(duì)量來(lái)提升反應(yīng)的效率。

其他常用的α-羰基重氮化合物通?？筛鶕?jù)取代基團(tuán)的不同分為供體/受體類型的重氮化合物(例如芳基酯基重氮化合物)以及受體/受體類型的重氮化合物(例如雙酯基重氮化合物)。這類重氮化合物通常為液體,有些為固體,且由于拉電子基團(tuán)的穩(wěn)定作用,能夠較方便的制備與應(yīng)用.但是重氮化合物潛在的爆炸風(fēng)險(xiǎn)以及其制備過(guò)程中有機(jī)疊氮化合物的使用都帶來(lái)了安全方面的隱患,因而在大規(guī)模應(yīng)用時(shí)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

將批量反應(yīng)中常用的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)移植到流動(dòng)系統(tǒng)中來(lái)也是降低有機(jī)疊氮化合物安全風(fēng)險(xiǎn)的有效策略。批量進(jìn)行的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)通常需要在室溫下反應(yīng)數(shù)個(gè)小時(shí),由于疊氮化合物加熱風(fēng)險(xiǎn)太大,且該反應(yīng)本身放熱,不能通過(guò)升高溫度來(lái)提升反應(yīng)速率。Wirth等在流動(dòng)體系中實(shí)現(xiàn)了p-ABSA與苯乙酸酯之間的重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)。由于流動(dòng)體系中疊氮化合物爆炸風(fēng)險(xiǎn)大大降低,作者將反應(yīng)溫度升至60～70℃,即可在30min內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。加入低極性溶劑萃取后經(jīng)過(guò)液液分離裝置即可獲得純凈的α-重氮酯溶液。通過(guò)線上紅外光譜的方法,作者還研究了重氮轉(zhuǎn)移步驟反應(yīng)的動(dòng)力學(xué),并實(shí)現(xiàn)了X—H鍵(X＝O,N,S)插入、環(huán)丙烷化反應(yīng)等后續(xù)過(guò)程反應(yīng)條件的迅速優(yōu)化。這一過(guò)程被Wirth等應(yīng)用于治療抑郁癥的藥物milnacipran類似物的流動(dòng)合成之中。

原位合成重氮化合物并消耗的策略也在大規(guī)模藥物合成中得到了應(yīng)用。最近,Monbaliu等利用卡賓中間體的分子內(nèi)C—H鍵插入反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟實(shí)現(xiàn)了治療多動(dòng)癥的藥物Ritalin的流動(dòng)合成。該過(guò)程已經(jīng)經(jīng)過(guò)中試,關(guān)鍵中間體β-內(nèi)酰胺45的產(chǎn)量已經(jīng)達(dá)到了每天4.25kg。

將較穩(wěn)定的α-羰基重氮化合物直接用于流動(dòng)反應(yīng)之中的過(guò)程也有所報(bào)道。由于連續(xù)流動(dòng)體系在實(shí)現(xiàn)光化學(xué)反應(yīng)時(shí)具有簡(jiǎn)便高效、易擴(kuò)大化的特點(diǎn),基于光引發(fā)的Wolff重排實(shí)現(xiàn)的串聯(lián)流動(dòng)反應(yīng)得到了合成化學(xué)家的關(guān)注。經(jīng)由Wolff重排,α-重氮酮被轉(zhuǎn)化為活潑的烯酮中間體并參與后續(xù)反應(yīng),實(shí)現(xiàn)一系列有機(jī)分子的構(gòu)建。

光引發(fā)的Arndt-Eistert合成是Wolff重排反應(yīng)的重要應(yīng)用。2010年,Konopelski等報(bào)道了第一例連續(xù)流動(dòng)體系中實(shí)現(xiàn)的光引發(fā)Wolff重排反應(yīng)。α-重氮β-酮酰胺經(jīng)由Wolff重排得到烯酮中間體,之后發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到β-內(nèi)酰胺。

烯酮中間體能夠發(fā)生的另一類重要轉(zhuǎn)化就是環(huán)加成反應(yīng).2013年,Danheiser等報(bào)道了α-重氮酮與炔酰胺之間的成環(huán)反應(yīng)。α-重氮酮49發(fā)生Wolff重排后得到烯酮中間體,該中間體隨后與炔酰胺發(fā)生[2＋2]環(huán)加成反應(yīng)。得到的烯基取代環(huán)丁烯酮在4π電環(huán)化開(kāi)環(huán)后,發(fā)生6π電環(huán)化關(guān)環(huán),并在芳構(gòu)化后獲得多取代苯酚產(chǎn)物。該反應(yīng)在流動(dòng)條件以及批量條件下能夠獲得類似的產(chǎn)率。最近,肖文精課題組報(bào)道了一例鈀催化的苯并噁嗪酮與烯酮中間體的不對(duì)稱[4＋2]環(huán)加成反應(yīng),烯酮中間體同樣由光引發(fā)的Wolff重排生成.作者引入流動(dòng)體系,成功實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物57的克級(jí)制備,且保持了優(yōu)秀的er值與dr值。

基于Wolff重排的多組分串聯(lián)過(guò)程也有所報(bào)道。Basso等將本課題組發(fā)展的α-重氮酮、異腈以及羧酸之間的三組分反應(yīng)移植到了流動(dòng)體系之中。該反應(yīng)經(jīng)由光引發(fā)的Wolff重排以及形式上的Passerini反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。該過(guò)程中,形成Z式烯烴是比較有利的,但光引發(fā)的烯烴異構(gòu)化過(guò)程使得反應(yīng)的順?lè)催x擇性較差,批量反應(yīng)中需加入戊間二烯或反式-1,2-二苯乙烷作為三重態(tài)淬滅劑來(lái)抑制異構(gòu)化過(guò)程。在流動(dòng)體系之中,產(chǎn)物在反應(yīng)后會(huì)迅速離開(kāi)反應(yīng)體系,從而有效抑制了E式烯烴的生成。本反應(yīng)體現(xiàn)了連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)能夠控制產(chǎn)物選擇性的優(yōu)勢(shì)。

Wolff重排除了可以由光照引發(fā),還能夠在加熱條件下實(shí)現(xiàn)。Ley等研究了流動(dòng)體系中,利用微波加熱的方法實(shí)現(xiàn)的α-重氮酮與亞胺之間的Wolff-Staudinger反應(yīng)。強(qiáng)熱下產(chǎn)生的烯酮中間體會(huì)與亞胺發(fā)生[2＋2]環(huán)加成反應(yīng),得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。微波反應(yīng)提供了一種高效的加熱手段,但微波輻射深度以及吸收效率上的限制使得微波反應(yīng)很難實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大化。流動(dòng)化學(xué)為這一問(wèn)題提供了解決手段,反應(yīng)器較小的尺寸保證了微波輻射的效率。在這一例子中,微波輻射4min以內(nèi),反應(yīng)器內(nèi)部溫度就可以迅速升至165℃,并保持穩(wěn)定。

α-羰基重氮化合物也可用于非均相催化的不對(duì)稱反應(yīng)之中。2011年,Hashimoto等將手性銠催化劑[Rh2(S-PTTL)(S-TCPTTL)3]經(jīng)由共聚反應(yīng)固載在高分子基底之上,并將之利用于2-重氮-3,6-二酮酯與苯乙烯或苯乙炔之間的羰基葉立德[3＋2]環(huán)加成反應(yīng)之中。在流動(dòng)條件下該反應(yīng)能達(dá)到較高的產(chǎn)率以及最高99%的ee值。

流動(dòng)非均相催化采用的填充床反應(yīng)器雖被廣泛應(yīng)用于各項(xiàng)研究之中,但其內(nèi)部較大的壓力帶來(lái)了泄漏等安全隱患。2015年,Davies與Jones等將一種新穎的復(fù)合高分子中空纖維用作流動(dòng)反應(yīng)器,并將不對(duì)稱催化中常用的[Rh2(S-DOSP)4]的類似物固載在硅基上,在制備纖維時(shí)混入其中.當(dāng)反應(yīng)物溶液進(jìn)入中空纖維管道后,另一股液流垂直于多孔管壁流入,促使反應(yīng)物溶液經(jīng)由管壁從另一側(cè)流出。在此過(guò)程中,反應(yīng)物接觸管壁中的催化劑并發(fā)生反應(yīng)。這一策略被用于α-羰基重氮化合物參與的不對(duì)稱環(huán)丙烷化以及烯丙基C—H鍵插入過(guò)程之中,均以與批量反應(yīng)中相近的高效率以及高對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化。

均相體系中應(yīng)用流動(dòng)體系能夠促進(jìn)一些過(guò)程的反應(yīng)效率以及選擇性。2012年,Moody與Hayes等探究了HBF4?Et2O對(duì)α-重氮-β-酮酯的親核氟化反應(yīng)。該反應(yīng)以二氯甲烷為溶劑,在批量以及流動(dòng)體系中均可完成。流動(dòng)體系中由于能夠維持高壓狀態(tài)來(lái)抑制二氯甲烷氣化,故可通過(guò)加熱縮短反應(yīng)時(shí)間,保留時(shí)間僅為10min,而批量反應(yīng)中則需在常溫下反應(yīng)5h.以此法獲得的α-氟-β-酮酯62能夠一步構(gòu)建吡唑、嘧啶以及香豆素等雜環(huán)環(huán)系,展現(xiàn)了較高的合成應(yīng)用價(jià)值。

Beeler等報(bào)道了一個(gè)利用流動(dòng)反應(yīng)有效控制反應(yīng)區(qū)域選擇性的例證。銠催化的重氮化合物與芳環(huán)之間的Buchner擴(kuò)環(huán)反應(yīng)是一步合成七元環(huán)系的重要途徑,然而,對(duì)于帶有取代基的苯環(huán)底物,由于反應(yīng)的區(qū)域選擇性較差,會(huì)得到多種環(huán)庚三烯(CHT)異構(gòu)體。作者認(rèn)為,這是由批量反應(yīng)中較差的混合效率以及散熱效率引起的。當(dāng)在反應(yīng)物充分混合,并能迅速散去反應(yīng)放熱,體系溫度穩(wěn)定在室溫時(shí),擴(kuò)環(huán)反應(yīng)就會(huì)選擇性得到環(huán)庚三烯產(chǎn)物3-CHT。實(shí)驗(yàn)證明,在流動(dòng)反應(yīng)高效的傳質(zhì)與傳熱效應(yīng)的作用下,擴(kuò)環(huán)反應(yīng)的區(qū)域選擇性較批量反應(yīng)得到了有效的控制。除了EDA之外,其它α-重氮酯也可應(yīng)用于此體系中。利用Davies等發(fā)展的[Rh2(R-PTAD)4]手性催化劑,該反應(yīng)能夠構(gòu)建出含有手性四級(jí)碳中心的環(huán)庚三烯,ee值最高達(dá)到98%。

4、含氟烷基重氮化合物

近年來(lái),含氟有機(jī)化合物的合成成為了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。含氟官能團(tuán)的引入能夠大幅度改變有機(jī)分子的生化活性,例如三氟甲基基團(tuán)能夠提高化合物的新陳代謝穩(wěn)定性、親脂性以及與生物大分子的結(jié)合選擇性。三氟甲基重氮甲烷(CF3CHN2)的合成早在1943年就已實(shí)現(xiàn),而二氟甲基重氮甲烷(CF2HCHN2)的合成與應(yīng)用一直到2015年才被報(bào)道。在流動(dòng)體系中實(shí)現(xiàn)含氟烷基重氮化合物的方法則直到2016年起才逐漸發(fā)展起來(lái)。

Jamison等最近報(bào)道了一系列具有生物活性的含氟烷基取代吡唑與吡唑啉的“流水線合成”策略。此過(guò)程的關(guān)鍵步驟仍是含氟重氮化合物與炔烴或烯烴的[3＋2]環(huán)加成反應(yīng),但作者通過(guò)流動(dòng)體系中壓力的控制,成功實(shí)現(xiàn)了在二氯甲烷溶劑中的高溫反應(yīng)(90～132℃)。在室溫下需要14h的[3＋2]環(huán)加成反應(yīng),在高溫流動(dòng)體系中僅需10min,且無(wú)需加入其他催化劑或添加劑。通過(guò)后續(xù)加入不同的反應(yīng)模塊,能夠?qū)崿F(xiàn)氮烷基化或芳基化、脫保護(hù)、胺化反應(yīng)等多種轉(zhuǎn)化,從而在流動(dòng)體系中直接實(shí)現(xiàn)藥物或農(nóng)藥中間體的合成。以麻疹治療藥物AS-136A為例,在完全串聯(lián)的流動(dòng)反應(yīng)體系中能夠獲得34%的產(chǎn)率,總保留時(shí)間約30min。雖然由于副反應(yīng)的存在,產(chǎn)率與分步反應(yīng)相比較低,但仍能以1.73g/h的速率獲得該藥物中間體,并能明顯簡(jiǎn)化操作。

關(guān)鍵詞  重氮化合物，流動(dòng)化學(xué)，微反應(yīng)器，有機(jī)合成