氧化反應(yīng)仍然是化學(xué)家重要合成轉(zhuǎn)化過(guò)程中的主要內(nèi)容。 因此，特別令人感興趣的是使用容易負(fù)擔(dān)得起且無(wú)毒的氧化劑的氧化，這些氧化劑通常伴隨著簡(jiǎn)單而強(qiáng)大的催化劑。 在此類(lèi)催化氧化過(guò)程中，TEMPO（2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl）在將醇選擇性氧化為醛和酮的工業(yè)和學(xué)術(shù)應(yīng)用中廣受歡迎。 Stah及其同事最近的研究展示了這種方法在使用氧氣作為化學(xué)計(jì)量氧化劑的銅催化氧化中的價(jià)值。工業(yè)中經(jīng)常采用的相關(guān)系統(tǒng)將 TEMPO 與漂白劑 (NaOCl) 和溴化鈉作為助催化劑結(jié)合使用，或其他變體包括使用4-hydroxy-TEMPO。

連續(xù)流處理已在最近的許多應(yīng)用中得到利用，以使氧化反應(yīng)安全，無(wú)論反應(yīng)規(guī)模如何。這是由于小型化裝置中的傳熱得到改善，有利于這些放熱過(guò)程中的熱量消散。 連續(xù)流工藝相對(duì)于批處理的其他優(yōu)勢(shì)，例如更好的傳質(zhì)、固有的可擴(kuò)展性、反應(yīng)伸縮以及集成分析和反應(yīng)猝滅，經(jīng)常被引用，這也是連續(xù)流工藝如此受歡迎的原因。近年來(lái)報(bào)道了許多使用流處理的氧化轉(zhuǎn)化，包括將漂白劑與催化 TBAB（四丁基溴化銨）結(jié)合使用，在 Nef 氧化中使用高錳酸鉀，需氧使用過(guò)渡金屬催化劑的氧化，生物催化氧化，電化學(xué)氧化，以及利用原位產(chǎn)生有害氧化劑如臭氧的多個(gè)示例，過(guò)甲酸等。

我們著手使用 TEMPO 與漂白劑作為良性且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的氧化劑組合，建立醇類(lèi)的連續(xù)流動(dòng)氧化方案。 我們希望開(kāi)發(fā)一種以高通量和易于產(chǎn)品分離為特征的無(wú)金屬工藝，這推動(dòng)了我們的發(fā)展。 此外，我們希望實(shí)現(xiàn)一種穩(wěn)健的過(guò)程，該過(guò)程可以選擇性地從伯醇生成醛，同時(shí)耐受各種附加功能，包括藥物及其構(gòu)建模塊中常見(jiàn)的各種雜環(huán)基序。

底物3-苯丙醇(3-phenylpropanol) 反應(yīng)優(yōu)化的一般設(shè)置

流動(dòng)氧化中伯醇和仲醇的范圍

通過(guò)流動(dòng)中的關(guān)鍵氧化步驟合成馬拉維若Maraviroc

研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種穩(wěn)健的連續(xù)流動(dòng)工藝，用于多種伯醇和仲醇的選擇性氧化。 該過(guò)程使用催化量的TEMPO以及 NaBr/NaOCl 作為簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)高效的氧化劑系統(tǒng)。 在整個(gè)研究中，對(duì)停留時(shí)間、反應(yīng)器類(lèi)型和溫度等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估，以獲得有效的反應(yīng)條件，從而在較短的停留時(shí)間內(nèi)以高化學(xué)產(chǎn)率生產(chǎn)各種醛和酮。 一項(xiàng)探索性研究還展示了將基于流動(dòng)的氧化與連續(xù)萃取分離相結(jié)合的可行性，方法是將環(huán)丁酮轉(zhuǎn)化為其亞硫酸氫鹽加合物，從而允許與剩余起始材料和其他產(chǎn)品進(jìn)行相分離。 此外，通過(guò)使用相同的流程設(shè)置進(jìn)行多克規(guī)模的反應(yīng)來(lái)試驗(yàn)工藝的適用性和可擴(kuò)展性。 這樣可以連續(xù)氧化50克苯丙氨酸（Phenprobamate），并放大三氟甲基化惡唑結(jié)構(gòu)單元和 HIV 藥物馬拉維若（maraviroc）的前體。

Continuous Flow Oxidation of Alcohols Using TEMPO/NaOCl for the Selective and Scalable Synthesis of Aldehydes

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00237