流動化學(xué)技術(shù)作為一項新興技術(shù)，在實驗研究和工業(yè)生產(chǎn)中都受到了越來越廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。相較于傳統(tǒng)間歇式釜氏反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)具有傳質(zhì)、傳熱效率高的優(yōu)勢，能以快于釜氏反應(yīng)的速度、安全于釜氏反應(yīng)的溫度得到目標(biāo)化合物。另外對于生成不穩(wěn)定中間體、敏感中間體的反應(yīng)而言，連續(xù)流反應(yīng)即刻生成即刻反應(yīng)，可以大大降低反應(yīng)的風(fēng)險性并提升反應(yīng)產(chǎn)率。

有機化學(xué)反應(yīng)中出現(xiàn)固體幾乎是不可避免的，如何解析和處理微反應(yīng)器的固體是大家都關(guān)注的問題。下面分幾種情況給大家介紹，如何應(yīng)對連續(xù)流反應(yīng)器中的固體。

有固體參與或生成的連續(xù)流工藝開發(fā)注意事項

連續(xù)流工藝開發(fā)中，固體的參與和生成是個很大的難題。進(jìn)料困難、設(shè)備堵塞問題、固液傳質(zhì)阻力大等，制約了連續(xù)流工藝的開發(fā)。對于固體問題常采用以下方法進(jìn)行優(yōu)化：

①使用溶劑溶解固體。將進(jìn)料困難的固液非均相反應(yīng)，改變?yōu)橐阂壕喾磻?yīng)。對于有固體生成的反應(yīng)則需要增加溶劑的量或使用其他溶劑組合使用。

②加熱熔融。將較難控制的固體進(jìn)料轉(zhuǎn)換成較好控制，反應(yīng)傳質(zhì)更好的液體進(jìn)料。但是容易在管路中析出較多固體，導(dǎo)致實驗失敗。需要將整個輸送管路加裝保溫材料。最好是選擇能夠加熱的泵，保證物料不會在泵里面析出。

對于熔點在30~ 70 ℃左右的原料，我們也可以采用常規(guī)的高壓柱塞泵，結(jié)合鼓風(fēng)干燥箱來實驗小試實驗的運行。

對于熔點較高的的原料(如鈉、鉀等)，我們可采用間接進(jìn)料的方式。比如使用惰性介質(zhì)白油將金屬溶解成均一液相，然后打入反應(yīng)器中反應(yīng)。

③固體破碎處理。A:對于不能使用溶劑、無法實現(xiàn)高溫熔融的反應(yīng)，可將大的固體顆粒使用輔助設(shè)備(研缽等)磨至微米/納米級別，增大相界面面積，采用固體進(jìn)料裝置進(jìn)料。B:對于不能溶解在溶劑中、無法實現(xiàn)高溫熔融的反應(yīng)，可將固體粉末均勻的分散在溶劑中，借助對固體容忍性較好的泵(隔膜泵、漿料泵等)進(jìn)料。

1.有固體參與的反應(yīng)?

在有固體參與的反應(yīng)中，固體物料是反應(yīng)物之一。可以首先看看是否可以尋找合適的溶劑把它溶解后按液態(tài)處理，或者是否可以加熱溶化，在高溫熔熔狀態(tài)下進(jìn)料。?

如果這兩項都不能實現(xiàn)，那就需要把固體分散在溶劑或反應(yīng)液中形成漿料，在進(jìn)料系統(tǒng)中，通常需要外部驅(qū)動場，并且相應(yīng)的分散效果取決于粒子的大小，密度和濃度。我們的連續(xù)流微通道反應(yīng)器能處理150微米以下的固體，固體進(jìn)料時，請注意固體顆粒直徑應(yīng)小于當(dāng)量直徑的 10%，且試劑固含量應(yīng)當(dāng)小于 5%，否則可能會堵塞微反應(yīng)器。反應(yīng)過程中容易產(chǎn)生難溶性沉淀物（所有溶劑均難溶）的工藝過程，禁止在微反應(yīng)器中進(jìn)行，如叔丁基鋰類的反應(yīng)；同時，嚴(yán)禁任何形式的反應(yīng)器內(nèi)部物料凍結(jié)（如水結(jié)冰）。

反應(yīng)通道中的固體的行為是由顆粒，流體和反應(yīng)器的表面之間的相互作用所控制，并且，如果適用的話，也可以考慮增加外部力量（如超聲波）。

微反應(yīng)器具有體積小、熱質(zhì)傳遞速率快、安全性高等優(yōu)點，已被廣泛用于各種精細(xì)化學(xué)品和醫(yī)藥中間體的連續(xù)化、綠色化合成。然而，現(xiàn)有微反應(yīng)器技術(shù)仍存在易堵塞、操作彈性差、放大困難等問題，限制了其大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。超聲可在流體中產(chǎn)生空化氣泡，氣泡劇烈振動、跳動，像一個微型攪拌子一樣快速混合流體；從而強化氣液、液液等多相流的傳質(zhì)，預(yù)防和疏通微通道中固體顆粒的堵塞。這些顯著的優(yōu)勢，使超聲微反應(yīng)器有望取代部分現(xiàn)有微反應(yīng)器，廣泛應(yīng)用于納米材料合成、多相（催化）反應(yīng)、藥物結(jié)晶等領(lǐng)域。

2.在反應(yīng)過程中生產(chǎn)的固體?

在反應(yīng)過程中產(chǎn)生固體的情況比較復(fù)雜。根據(jù)不同的情況，我們可以采取不同的應(yīng)對方法。

應(yīng)對策略之一：釜式工藝和微反應(yīng)器工藝條件具有比較大的差異，釜式反應(yīng)因為受到傳質(zhì)和換熱的限制，反應(yīng)溫度和濃度都有一定的要求，只能通過延長反應(yīng)時間來控制反應(yīng)。而微反應(yīng)器具有強大的傳質(zhì)和換熱功能，通過強化溫度讓反應(yīng)時間大大縮短。溫度的提升對產(chǎn)物的溶解性有一定的影響，反應(yīng)過程中的產(chǎn)物有可能不會析出固體。

應(yīng)對策略之二：微反應(yīng)器傳質(zhì)好，反應(yīng)停留時間短，可以很好地控制反應(yīng)的選擇性。對于有些反應(yīng)中的固體是因為副反應(yīng)發(fā)生而產(chǎn)生的反應(yīng)有很好地控制效果。?

應(yīng)對策略之三：反應(yīng)產(chǎn)物確實是固體的情況，可以考察該固體是否可以在反應(yīng)進(jìn)程中加入某種溶劑萃取而使之溶解。例如生成某種鹽，在反應(yīng)器中段或后段導(dǎo)入水使之溶解。?

應(yīng)對策略之四：反應(yīng)產(chǎn)物確實是固體的情況，我們必須仔細(xì)研究固體的形態(tài)，顆粒的大小，產(chǎn)生的量的多少以及流體的流動性來決定是否合適使用微通道反應(yīng)器。

連續(xù)機械動態(tài)攪拌反應(yīng)器

對于連續(xù)流反應(yīng)，尤其是多段連續(xù)流反應(yīng)而言，固體的形成一直是個大問題。在已有的標(biāo)準(zhǔn)化的微反應(yīng)器中，反應(yīng)產(chǎn)生的固體顆粒極易在背壓閥處和反應(yīng)管路的轉(zhuǎn)角處堆積并最終導(dǎo)致管路堵塞。雖然現(xiàn)在已有一些解決辦法（提前通入輔助溶劑、超聲波抑制固體顆粒的形成、針對特定反應(yīng)設(shè)計專一性的反應(yīng)器等），但這些辦法的普適性都不強，應(yīng)用范圍都不廣、沒有辦法做到標(biāo)準(zhǔn)化。連續(xù)機械動態(tài)攪拌反應(yīng)器可以更好補充微通道反應(yīng)器在固體參與/生成的反應(yīng)中的局限性。

“固體意味著不可能流動”的先入之見可能會阻止這些研究人員進(jìn)一步探索。 誠然，流動中的固體處理是一項挑戰(zhàn)，但有許多工程解決方案可以應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，例如漿料處理技術(shù)、連續(xù)機械化學(xué)、和連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器。關(guān)鍵問題是所提出的工程解決方案在優(yōu)勢、成本、所需時間、所需的顆粒大小/負(fù)載量以及環(huán)境影響和資源方面是否適合。 通常，最簡單的策略是確定條件、溶劑選擇或溫度或濃度范圍，使所有物質(zhì)都保持在溶液中。

如果無法避免或確實需要固體，則有幾種常見的策略可以簡化漿料的處理。 這些策略包括避免夾點（pinch points）和狹窄的管道，例如，使用蠕動泵作為背壓調(diào)節(jié)器，避免管道或連接器中的直角轉(zhuǎn)彎，或使用大口徑配件。 流路還可以結(jié)合使顆粒均勻化的措施，例如在線超聲儀或使用攪拌反應(yīng)器。 需要仔細(xì)選擇泵和管道，例如使用蠕動泵而不是不能容忍顆粒的活塞泵。 最后，清潔循環(huán)對于控制污垢可能是必不可少的。 可能需要所有這些策略的組合才能為需要漿料輸送的流動過程提供可靠的方法，并且可能需要時間才能找到功能解決方案。 然而，固體處理給所有化學(xué)家?guī)砹藛栴}，而不僅僅是那些使用流動的化學(xué)家； 與處理靜電、吸濕性或高度危險的粉末相比，使用流動方法移動漿料可能更容易、更安全。

盡管固體處理存在挑戰(zhàn)，但對于那些有意尋求制造高度可控的定制固體顆粒的人來說，使用流動也有很大的優(yōu)勢。 流動結(jié)晶領(lǐng)域解決了許多這些問題，重點是控制主動沉淀材料。 可以使用上面強調(diào)的策略將處于穩(wěn)定狀態(tài)（即既不結(jié)晶也不溶解）的固體用作漿料。 在作為一個活躍過程的流動結(jié)晶過程中，存在更大的挑戰(zhàn)，例如結(jié)垢 （即，顆粒在反應(yīng)器壁上的成核和生長）、晶體生長控制和過濾。

控制材料成核的方式和位置將防止反應(yīng)器壁上不必要的成核，如果不加以控制，將導(dǎo)致結(jié)垢、返混并最終堵塞。 使用反溶劑添加、快速冷卻、或超聲處理迫使材料成核非常有效。 流動聚焦幾何結(jié)構(gòu)可以將成核位置引導(dǎo)到遠(yuǎn)離反應(yīng)器壁的位置，進(jìn)一步改善結(jié)殼，特別是在微反應(yīng)器中（圖1）。

圖1、Schematic representation of flow within a range of crystallizers that may be used to improve suspension and mitigate encrustation of particles on reactor walls. White arrows show fluid pathways, solution in green, secondary fluids in blue/white: a. segmented flow, b. continuous oscillatory baffled reactor, c. kenics-type static mixer, d. moving insert (vertical motion of insert denoted by black arrow), e. flow-focused/sheath flow.

一旦成核，可以通過溫度梯度或進(jìn)一步添加反溶劑和混合或懸浮固體來控制晶體生長。 最基本的下游混合裝置是連續(xù)或級聯(lián)攪拌釜反應(yīng)器，它使用一系列帶有葉輪的攪拌釜反應(yīng)器來實現(xiàn)混合。 活塞流反應(yīng)器通常采用各種靜態(tài)混合器以確保良好的傳質(zhì)、減少結(jié)塊并改善固體懸浮。 帶有內(nèi)置靜態(tài)混合器的插入式或 3D 打印反應(yīng)器可以幫助懸浮和混合漿料，優(yōu)化操作與流速直接相關(guān)。振蕩擋板反應(yīng)器 (OBR) 包括一系列單孔或多孔擋板，通常使用活塞驅(qū)動的振蕩流在反應(yīng)器中產(chǎn)生渦流。 然后凈流驅(qū)動結(jié)晶材料通過管道。 振蕩幅度和頻率以及凈流量的組合提供了最佳的懸浮和活塞流。

分段或泰勒流使用不混溶的流體將結(jié)晶溶液分離成離散的液滴或“液滴”，這些液滴或“液滴”通過團流在不接觸固體表面的情況下作為流速和液滴大小的函數(shù)進(jìn)行混合。 去除與壁的接觸本質(zhì)上可以防止結(jié)殼，但由于載體流體對固體顆粒的毛細(xì)管力，可能會引起流體相容性和過濾的問題。

給定應(yīng)用的理想流動結(jié)晶設(shè)置是顆粒大小、密度和吞吐量的問題。 納米顆粒結(jié)晶通常需要微反應(yīng)器來影響生產(chǎn)更小和均勻顆粒所需的傳質(zhì)控制程度。由于尺寸小，不太可能被納米顆粒堵塞，但結(jié)殼可能是一個問題。 如果顆粒粘附在反應(yīng)器壁上，它們可能會變大并影響通過的生長顆粒，從而影響粒徑分布。 因此，無論目標(biāo)尺寸如何，結(jié)晶器材料和表面粗糙度都是所有結(jié)晶器的重要決定。 傳統(tǒng)的流式芯片反應(yīng)器非常適合這種類型的結(jié)晶。 亞微米尺寸的顆?？赡芨菀锥氯磻?yīng)器，尤其是由于結(jié)塊。 因此，更大的微流體反應(yīng)器部件可能更合適，例如，1毫米內(nèi)徑 (ID)。 這些適用于靜態(tài)混合器、小型 OBR 和緊密纏繞的反應(yīng)器管道。 毫微尺寸的結(jié)晶，例如小分子有機物，需要仔細(xì)規(guī)劃結(jié)晶器，因為大尺寸很可能會阻塞。需要更大的靜態(tài)混合器反應(yīng)器、OBR 和毫米級管道（內(nèi)徑約 3 毫米）以防止堵塞，并特別注意反應(yīng)器部件的接頭。

綜上所述，很明顯，已經(jīng)開發(fā)了大量的工程解決方案來將過程轉(zhuǎn)化為流程，但仍有許多挑戰(zhàn)需要解決。

部分來源：

Quid Pro Flow （2023）

https://doi.org/10.1021/jacs.2c13670