多重耐藥細(xì)菌菌株（MDR）已成為我們衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的日益嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，導(dǎo)致多種經(jīng)典抗生素今天在臨床上無(wú)活性。由于從頭開(kāi)發(fā)有效抗生素是一個(gè)非常昂貴和耗時(shí)的過(guò)程，因此篩選天然和合成化合物庫(kù)等替代策略是尋找新先導(dǎo)化合物的簡(jiǎn)單方法。因此，我們報(bào)告了對(duì)以吲唑、吡唑和吡唑啉為關(guān)鍵雜環(huán)部分的十四種藥物樣化合物的抗菌評(píng)估，這些化合物的合成是在連續(xù)流動(dòng)模式下實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，幾種化合物對(duì)葡萄球菌屬和腸球菌屬的臨床和MDR菌株具有顯著的抗菌效力，其中先導(dǎo)化合物（9）在這些物種上的MIC值達(dá)到4μg/mL。此外，對(duì)金黃色葡萄球菌MDR菌株的化合物9進(jìn)行的時(shí)間殺滅實(shí)驗(yàn)突出了其抑菌活性。報(bào)道并展示了關(guān)于最活躍化合物的理化和藥代動(dòng)力學(xué)特性的其他評(píng)估，有希望的藥物相似性，這值得對(duì)新鑒定的抗菌先導(dǎo)化合物進(jìn)行進(jìn)一步探索。

Figure 1. Structures of library compounds (rac = racemic; MW in g/mol).

從上圖中可以看出，所有選定的雜環(huán)結(jié)構(gòu)都具有低于 500 g/mol 的分子量、一小組模塊化芳基或雜芳基取代基以及精選的其他氫鍵供體和受體的特征， 共同增加了它們的藥物相似性，這與利平斯基的規(guī)則是一致的。

這些吡唑衍生物的合成利用連續(xù)流技術(shù)來(lái)簡(jiǎn)化其可及性。 現(xiàn)代藥物及其前體通常通過(guò)流動(dòng)輔助途徑制備，因?yàn)檫@種技術(shù)比批量合成具有多種優(yōu)勢(shì)，包括更好的傳熱和傳質(zhì)、通過(guò)反應(yīng)器小型化提高安全性、伸縮反應(yīng)的能力以及通過(guò)編號(hào)實(shí)現(xiàn)輕松的可擴(kuò)展性 向上或向外擴(kuò)展的方法。 此外，在批量模式下難以集成的技術(shù)（例如光化學(xué)和電化學(xué)）可以有效地應(yīng)用于流動(dòng)模式。

正如方案 1 中所總結(jié)的，我們小組之前報(bào)告的流協(xié)議被用來(lái)生成本工作中研究的雜環(huán)實(shí)體。 其中包括通過(guò)連續(xù)卡多根反應(yīng)獲得2H-indazoles的高溫方法（化合物 1-7）。 三環(huán)吲唑支架通過(guò)可擴(kuò)展的光化學(xué)流動(dòng)路線獲得，利用苯炔的原位形成及其用脯氨酸衍生的苯乙烯酮的捕獲。 最后，一種有趣的基于光化學(xué)環(huán)加成的路線通過(guò)腈亞胺偶極子將芳基四唑轉(zhuǎn)化為吡唑啉（化合物9-12）。 后一種方法還允許獲得由所選吡唑啉隨后有氧氧化產(chǎn)生的吡唑和。 所有這些流動(dòng)方法的共同點(diǎn)是可以以高度可重復(fù)的方式以良好到優(yōu)異的產(chǎn)率獲得所需的雜環(huán)目標(biāo)。

Scheme 1 目標(biāo)化合物 1-14 的連續(xù)流動(dòng)路線摘要

Antimicrobial Evaluation of New Pyrazoles, Indazoles and Pyrazolines Prepared in Continuous Flow Mode （2023）

https://doi.org/10.3390/ijms24065319

關(guān)鍵詞：吡唑;吲唑;吡唑啉;流動(dòng)化學(xué);抗菌劑;抗生素耐藥性