苯炔和相關(guān)的芳炔是經(jīng)典的高能物質(zhì)，在合成中具有廣泛應(yīng)用的悠久歷史。 然而，盡管有多種合成路線可用于生成芳烴及其前體，但考慮到安全性、可擴展性和可持續(xù)性，沒有一種路線是苯炔化學(xué)的理想入口。 在這里，我們報告了一種新的光化學(xué)流動工藝，可以高產(chǎn)率和高通量地生成苯炔前體，并且可以輕松分離出數(shù)克數(shù)量的產(chǎn)品。 該過程利用光激發(fā)硝基芳烴進(jìn)行無催化劑光化學(xué)重排，其中涉及已完全表征的環(huán)狀羥胺中間體。 所得前體通過第二個光化學(xué)流動過程轉(zhuǎn)化為苯炔，在用疊氮化物和苯乙烯配合物捕獲時產(chǎn)生雜環(huán)目標(biāo)。 值得注意的是，當(dāng)苯炔前體與仲胺反應(yīng)時，通過第三次光流轉(zhuǎn)化以良好的產(chǎn)率獲得了多種芳基三嗪。 這代表了合成這些物質(zhì)的模塊化方法，避免使用具有潛在爆炸性的重氮鹽。 最終，與批量處理相比，使用單個高功率 LED 光源（365?nm，可調(diào)節(jié)輸入功率）的三種光化學(xué)流程具有明顯的優(yōu)勢。 此外，懸垂羧基的官能化形成生物相關(guān)的芳基三嗪基酰胺組突出了這些獨特且工業(yè)相關(guān)的三嗪實體的進(jìn)一步應(yīng)用。

芳炔是高反應(yīng)性物質(zhì)，在周環(huán)轉(zhuǎn)化、多組分過程和鍵插入反應(yīng)中具有多種應(yīng)用。為了促進(jìn)苯炔的使用，可在溫和條件下活化的易于獲得的前體至關(guān)重要。 在這種情況下，最常見的前體是基于ortho-TMS aryl triflates (Kobayashi's precursor)。替代品是鄰氨基苯甲酸衍生物、鹵代苯以及新提出的使用鉈基團的形式脫氫。芳炔的生成和使用已被廣泛研究。 近年來得到了廣泛的探索，在批次 2b、和連續(xù)流模式中都有許多例子。使用連續(xù)流技術(shù)來有效生成和使用苯炔，以及學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的一般合成化學(xué)，可以解釋為 與批處理相比，它具有眾多優(yōu)勢。 這些涉及有效混合、安全使用高反應(yīng)性和/或有毒物質(zhì)，以及多個反應(yīng)伸縮的可能性。 特別是在光化學(xué)領(lǐng)域，流式處理有助于實現(xiàn)更可持續(xù)的方案，具有更好的產(chǎn)量和更高的生產(chǎn)率，因為 對微通道進(jìn)行有效且均勻的照射。

最近，作者利用流動化學(xué)通過在光化學(xué)條件下生成和衍生苯炔來實現(xiàn)光化學(xué)和反應(yīng)中間體的結(jié)合。 使用的首選苯炔前體(E)-2-(3-acetyl-3-methyltriaz-1-en-1-yl)benzoic acid (2?a)。 這項初步研究確實克服了與使用苯炔相關(guān)的一些傳統(tǒng)問題，例如由于過程放熱而導(dǎo)致的可擴展性困難，以及通過使用有利于化學(xué)計量化學(xué)試劑的光來活化前體。 然而，前體的合成仍然是本研究中耗時的部分，因為需要幾個步驟，且產(chǎn)率適中且產(chǎn)物分離困難。 此外，在芳基部分上引入不同的取代基并不容易。 為了開發(fā)一種更可靠的方法來獲取合適的光不穩(wěn)定苯前體，我們發(fā)現(xiàn)了一種有趣但被忽視的方法，即o-nitrobenzaldehyde N-acylhydrazones (1?a–c) 可在光化學(xué)條件下用作苯炔前體（方案?1）。 然而，Maki 及其同事啟發(fā)我們研究的原始報告強調(diào)了四環(huán)素和苯炔之間的環(huán)加成反應(yīng)的產(chǎn)率很低，因此主要通過副產(chǎn)物（例如乙酰胺）的形成來檢測。 由于這表明傳統(tǒng)的間歇式條件不適合合成這種材料來合成苯炔，我們認(rèn)識到需要努力利用現(xiàn)代流動技術(shù)與光化學(xué)處理相結(jié)合來實現(xiàn)這種有趣的方法。

Scheme 1 Previous uses of o-nitrobenzaldehyde N-acylhydrazones in batch and current work.

鑒于最近的研究展示了光激發(fā)硝基芳烴在不同氧化應(yīng)用中的合成價值，因此我們希望研究光化學(xué)制備的連續(xù)過程以及隨后使用的取代苯類物質(zhì)組是否會建立這樣一種方法作為一種有吸引力的替代方法 促進(jìn)進(jìn)入這一重要領(lǐng)域。

Scheme 2 形成芐炔前驅(qū)體的流動反應(yīng)方案。

Scheme 3 芐炔前體在光化學(xué)轉(zhuǎn)化中的范圍。

苯炔形成

下一步涉及證明新形成的前體根據(jù)我們之前的方案在光解時產(chǎn)生苯炔。8 用（疊氮基甲基）苯測試化合物 2?b 和 2?c，與模型底物 2?a 相比，獲得了類似的結(jié)果（產(chǎn)率分別為75 % 和 67%）。 然而，化合物 2?d–f 形成相應(yīng)的環(huán)加合物的產(chǎn)率較低，表明氮原子上烷基的重要性。 此外，方案?5 顯示了使用取代的苯炔前體和兩個模型偶聯(lián)配偶體時的結(jié)果。 選擇疊氮化物和悉尼酮作為代表性偶聯(lián)配偶體以形成官能化雜環(huán)。 產(chǎn)率適中，這可以通過相關(guān)苯甲酸衍生物的分離來解釋，表明氮和二氧化碳的損失以不同的速率發(fā)生，而不一定產(chǎn)生苯類物質(zhì)本身。 這種行為之前在相關(guān)鄰氨基苯甲酸種類的文獻(xiàn)中已有描述。在所有相關(guān)情況下，都觀察到了區(qū)域異構(gòu)體的混合物，其比率與文獻(xiàn)中描述的 3?c13 和 3?h 的比率相似，除了 3 e，觀察到對一種異構(gòu)體的偏好（3:1，與報道的 1:1 相比）。15 盡管取代三環(huán)吲唑的產(chǎn)率適中，但這些支架代表了新穎且易于獲得的結(jié)構(gòu)，對藥物化學(xué)家具有潛在的興趣。

苯甲炔的形成和誘捕

三嗪合成

最后，我們希望報告一種基于光化學(xué)胺取代過程的新型三嗪合成方法，該過程由連續(xù)流動方案促進(jìn)。 三嗪作為胺和重氮鹽的保護(hù)基團具有多種用途。 特別是，它們在保護(hù)苯胺和選擇性區(qū)分仲胺和伯胺方面發(fā)揮著重要作用。 制備這些結(jié)構(gòu)的最常見方法是通過將苯胺轉(zhuǎn)化為芳基重氮鹽并隨后與伯胺或仲胺反應(yīng)，或者通過疊氮化物的烷基化。 芳基三嗪部分可以被許多不同的基團取代，例如疊氮化物、鹵化物、羥基、腈、炔烴和芳烴。 此外，三嗪是眾所周知的具有藥用價值的化合物，因為它們能夠烷基化 DNA， 作為有效的抗癌劑、抗真菌劑、止吐劑和抗菌劑具有不同的應(yīng)用。然而，在芳基三嗪的鄰位上存在作為多功能功能手柄的羧酸在文獻(xiàn)中幾乎沒有報道。 這可能表明中間重氮鹽存在爆炸分解的潛在風(fēng)險。

研究發(fā)現(xiàn)，在仲胺存在下，在其他類似的光化學(xué)條件下照射苯炔前體，可通過乙酰胺基團的形式取代產(chǎn)生指定的三嗪。 Jewet 和同事還觀察到，這些條件在紫外線照射下會產(chǎn)生重氮物質(zhì)而不是苯自由基。在這種情況下，適當(dāng)?shù)?pH 控制對于實現(xiàn)所需的生物共軛應(yīng)用至關(guān)重要。 在我們的例子中，水溶液的存在不會影響反應(yīng)，但羧酸部分可能在研究的例子中發(fā)揮作用，即。 例如，通過與胺伙伴形成鹽。 由于假定的重氮中間體在光化學(xué)條件下高度不穩(wěn)定，我們認(rèn)為開發(fā)具有嚴(yán)格停留時間控制的連續(xù)流動工藝對于在未來應(yīng)用中開發(fā)這種新反應(yīng)性至關(guān)重要。

總之，我們提出了一種新的流程方案，利用高功率 LED (365?nm) 在單個光化學(xué)步驟中合成不同的苯炔前體。 該方法不含金屬和光催化劑，可以很容易地擴展到克量，并且適用于以其他方式難以合成的廣泛目標(biāo)。 潛在的機制涉及通過光激發(fā)硝基芳烴通過環(huán)狀羥胺物質(zhì)進(jìn)行光化學(xué)重排。 所得的羧酸以良好的產(chǎn)率分離，并且已證明可擴展性。 光解后，苯炔物質(zhì)被釋放，與苯乙烯和疊氮化物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，形成苯并三唑和三環(huán)吲唑。 此外，苯炔前體可以在新型連續(xù)光化學(xué)過程中轉(zhuǎn)化為各種合成上有用的三嗪。 至關(guān)重要的是，這代表了一種新的、直接的方法，可以以良好的產(chǎn)率獲得多種三嗪系統(tǒng)，并且無需潛在爆炸性重氮鹽的干預(yù)。 這些鄰芳基三嗪及其相應(yīng)的酰胺具有生物相關(guān)性，因為三嗪部分是當(dāng)前藥物中未充分利用的有趣基序。 通過連續(xù)流處理實現(xiàn)安全性、穩(wěn)健性和可擴展性。

原文信息

Modular Photochemical Flow Synthesis of Structurally Diverse Benzyne and Triazine Precursors （2023）

https://doi.org/10.1002/adsc.202300414