苯并三嗪-4(3H)-酮/benzotriazin-4(3H)-ones是重要的雜環(huán)支架，具有多種已報(bào)道的生物活性。 該支架在麻醉劑、抗抑郁藥和農(nóng)用化學(xué)品等活性藥物成分中的應(yīng)用。 此外，苯并三嗪-4(3H)-酮是金屬催化以及相關(guān)雜環(huán)的光化學(xué)脫氮轉(zhuǎn)化和不同交叉偶聯(lián)反應(yīng)的通用構(gòu)建單元。

研究人員報(bào)告了一種合成取代benzotriazin-4(3H)-ones的新方案，該酮是具有重要藥理學(xué)特性的代表性不足的雜環(huán)支架。研究人員利用無環(huán)芳基三嗪前體，在暴露于紫光（420 nm）時(shí)發(fā)生光環(huán)化反應(yīng)。 利用連續(xù)流反應(yīng)器技術(shù)，只需 10 分鐘的停留時(shí)間即可獲得優(yōu)異的產(chǎn)率，且無需任何添加劑或光催化劑。 潛在的反應(yīng)機(jī)制似乎是基于經(jīng)典Norrish II 型反應(yīng)，并伴隨著斷裂和 N-N 鍵的形成。

制備苯并三嗪-4(3H)-酮的最常見方法是利用2-氨基苯甲酰胺或鄰氨基苯甲酸甲酯的重氮化； 然而，強(qiáng)酸和 NaNO2 的相關(guān)使用使該方法存在問題并限制了其范圍（方案 1a）。 因此，近年來已經(jīng)開發(fā)了這些有吸引力的支架的替代途徑。 修改包括使用聚合物支持的亞硝酸鹽試劑和對(duì)甲苯磺酸的溫和方案。 Liu 和合作者提出了進(jìn)一步的變化，使用硝基甲烷或亞硝酸叔丁酯作為氮源，避免了重氮鹽形成反應(yīng)所需的苛刻酸性條件。

方案 1.苯并三嗪-4（3H）-酮的策略

此外，Sankararaman 及其同事報(bào)道了在 CO 存在下，Pd 催化的環(huán)化反應(yīng)將 1,3-二芳基三氮烯轉(zhuǎn)化為苯并三嗪-4(3H)-酮（方案 1b）。 此外，Song 及其同事于 2018 年報(bào)道了 3-氨基吲唑的氧化重排（Scheme 1c）。 最后，Cui 和同事描述了用仲丁基鋰處理后使用一氧化二氮進(jìn)行苯甲酰胺的氧化還原環(huán)化（方案 1d）。 先前獲取目標(biāo)雜環(huán)的方法（方案 1a-d）清楚地表明缺乏易于擴(kuò)展且用戶友好的溫和綠色方法。 為了為這一領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)，我們希望開發(fā)一種有效的途徑來獲得 3 位有或沒有取代基（N–H 與 N–R）的苯并三嗪-4(3H)-酮。 為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，我們選擇將光化學(xué)方法與連續(xù)流處理相結(jié)合，這將為這些重要的雜環(huán)支架提供一種穩(wěn)健可靠的方法。

苯并三嗪-4(3H)-酮 2a 的優(yōu)化

與報(bào)道的其他方案相比，該流程的綠色工藝使其成為更具吸引力的選擇。方案顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)：

(1)不需要添加劑/催化劑；

(2) 反應(yīng)速度快，采用可見光，常溫下操作；

(3) 使用小型化流動(dòng)反應(yīng)器，提供安全性和可擴(kuò)展性；

(4) 通過簡(jiǎn)單的結(jié)晶分離產(chǎn)物，避免了色譜法。

唯一的危險(xiǎn)信號(hào)是使用 DCM 作為助溶劑； 然而，這可以用乙腈/水的混合物代替，盡管濃度較低。 與此相反，先前報(bào)道的用于生成苯并三嗪-4(3H)-酮的方案使用潛在爆炸性重氮鹽、有毒試劑、惡劣條件和/或大量添加劑。

反應(yīng)放大和綠色證書

總之，我們開發(fā)了一種基于帶有酰胺的芳基三嗪的光化學(xué)環(huán)化合成苯并三嗪-4(3H)-酮的新方法。 該反應(yīng)使用紫光 (420 nm)，并通過以氮為中心的 [1,5]-H 位移獨(dú)特地進(jìn)行，這與更經(jīng)典的 Norrish II 型反應(yīng)相關(guān)，但在這方面是前所未有的。 連續(xù)流處理提供了可擴(kuò)展性和過程穩(wěn)健性，與這些尚未開發(fā)的雜環(huán)目標(biāo)的替代途徑相比，這種轉(zhuǎn)變的綠色證書顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。 該反應(yīng)的特點(diǎn)是底物范圍寬，能夠以高化學(xué)產(chǎn)率提供所需的苯并三嗪-4(3H)-酮產(chǎn)物，N-甲基乙酰胺是唯一的副產(chǎn)物。

Continuous Flow Synthesis of Benzotriazin-4(3H)-ones via Visible Light Mediated Nitrogen-Centered Norrish Reaction （2024）

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c00248