實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）是一種強(qiáng)大且廣泛使用的優(yōu)化技術(shù)，特別是在制藥和精細(xì)化工行業(yè)。DoE 是一類統(tǒng)計(jì)方法，旨在建立一個(gè)模型，該模型可以根據(jù)該反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)輸入（例如溫度或反應(yīng)時(shí)間等因素）以數(shù)學(xué)方式描述該反應(yīng)的輸出（例如反應(yīng)產(chǎn)率、純度等）。有許多關(guān)于DoE在反應(yīng)優(yōu)化中廣泛使用的報(bào)道，但在文獻(xiàn)中也經(jīng)常將其用作與OFAT優(yōu)化的比較，以突出其效率，從而反駁OFAT。DoE 有三個(gè)主要目標(biāo)：篩選、優(yōu)化和穩(wěn)健性。篩選包括識(shí)別對(duì)反應(yīng)輸出有重大影響的因素，以及它們各自的上限和下限。優(yōu)化的重點(diǎn)是確定最佳因子水平，例如最佳溫度和試劑當(dāng)量，以實(shí)現(xiàn)最佳的反應(yīng)輸出。最后，穩(wěn)健性檢驗(yàn)涉及確定這種響應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)因素微小變化的敏感性;這在工藝規(guī)模上很重要，可以了解反應(yīng)器中可能的缺陷如何導(dǎo)致次優(yōu)輸出。

運(yùn)行DoE活動(dòng)的實(shí)用方法側(cè)重于從結(jié)構(gòu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中執(zhí)行預(yù)定義的實(shí)驗(yàn)。這些設(shè)計(jì)是模板，可根據(jù)感興趣的因素和邊界執(zhí)行實(shí)驗(yàn)，從而有效地探索參數(shù)空間，并以結(jié)構(gòu)化格式提供數(shù)據(jù)以構(gòu)建穩(wěn)健的統(tǒng)計(jì)模型。這種實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的格式很重要，通常很難用人類的直覺進(jìn)行復(fù)制/分析，這就是為什么經(jīng)常實(shí)施DoE軟件的原因，例如MODDE，JMP，Design-Expert，或 R、MATLAB 和 Python 等語言的工具箱應(yīng)用程序。在數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)模型擬合后，可以確定優(yōu)化的工藝參數(shù)，并繪制響應(yīng)面，以幫助可視化實(shí)驗(yàn)因素對(duì)化學(xué)輸出的影響。

我們實(shí)驗(yàn)室使用 DoE 進(jìn)行的一項(xiàng)優(yōu)化活動(dòng)是 2,4-二氟硝基苯與吡咯烷的多步 SNAr 反應(yīng)，如方案 2 所示。該反應(yīng)有多種產(chǎn)物，但研究的目的是產(chǎn)生鄰位取代的產(chǎn)物， 7、在最高成品率下采用面心中心復(fù)合材料（CCF）設(shè)計(jì)。17 個(gè)實(shí)驗(yàn)是根據(jù)此設(shè)計(jì)預(yù)定義和執(zhí)行的，其中每個(gè)定義因素的實(shí)驗(yàn)范圍為：停留時(shí)間（0.5–3.5 分鐘，因?yàn)檫@是流動(dòng)實(shí)驗(yàn)）、溫度（30–70 °C）和 吡咯烷當(dāng)量。 在這些實(shí)驗(yàn)中，有三個(gè)重復(fù)的中心點(diǎn)實(shí)驗(yàn)或重復(fù)實(shí)驗(yàn)，以確保識(shí)別出任何無關(guān)變量（可能在不知不覺中發(fā)生變化的不受控制的變量，例如，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中儲(chǔ)備溶液的降解）。 這些重復(fù)實(shí)驗(yàn)是每個(gè)因素的中心值的實(shí)驗(yàn)，例如本例中的反應(yīng)溫度為 50 °C，并且在17個(gè)實(shí)驗(yàn)活動(dòng)的整個(gè)過程中進(jìn)行。 然后將每個(gè)實(shí)驗(yàn)的輸出輸入 DoE 軟件 MODDE，以確定提供最高產(chǎn)率的最佳反應(yīng)條件。統(tǒng)計(jì)分析后，繪制化學(xué)過程的響應(yīng)曲面，以可視化每個(gè)因素對(duì) 我們的鄰位取代產(chǎn)物的產(chǎn)率如圖2所示。我們發(fā)現(xiàn)，通過使用更高的溫度、更長的停留時(shí)間和更高的吡咯烷當(dāng)量可以獲得最高的產(chǎn)率，產(chǎn)率達(dá)到93%。 然而，這些反應(yīng)條件也產(chǎn)生了最高產(chǎn)率的雜質(zhì)，即二取代產(chǎn)物。然后，工藝化學(xué)家可以使用此信息來決定特定反應(yīng)器系統(tǒng)的產(chǎn)品產(chǎn)量是否比其他下游工藝（例如產(chǎn)品純度）更重要 和分離。

方案 2. SNAr 系統(tǒng)，其中 DoE 活動(dòng)旨在優(yōu)化鄰位取代產(chǎn)品的產(chǎn)量

使用 DoE 運(yùn)行優(yōu)化活動(dòng)有很多優(yōu)點(diǎn)。 使用預(yù)定義的空間填充實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)消除了化學(xué)直覺引導(dǎo)優(yōu)化的必要性，并且它已被多次證明是一種更有效的方法。 與更傳統(tǒng)的 OFAT 研究相比，如圖 4 所示，這種空間填充實(shí)驗(yàn)允許構(gòu)建統(tǒng)計(jì)模型來描述整個(gè)參數(shù)空間的化學(xué)過程； 這對(duì)于反應(yīng)預(yù)測特別有用，并允許生成反應(yīng)輪廓。 這些統(tǒng)計(jì)模型對(duì)于化學(xué)家來說通常也很直觀，因?yàn)轫憫?yīng)被描述為變化因素的直接結(jié)果，這比使用動(dòng)力學(xué)模型等物理模型計(jì)算響應(yīng)更容易解釋。 這些考慮因素在許多化學(xué)情況下都是有利的，并且有利于化學(xué)過程的有效優(yōu)化。

圖4.將典型的 OFAT 優(yōu)化與 DoE 設(shè)計(jì)進(jìn)行比較時(shí)，預(yù)期的參數(shù)空間探索，其中 ? 代表實(shí)驗(yàn)。所示的 DoE 代表 CCF 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。請(qǐng)注意，OFAT 優(yōu)化不需要預(yù)定數(shù)量的實(shí)驗(yàn)，因此可能會(huì)也可能不會(huì)超過給定 DoE 設(shè)計(jì)中的實(shí)驗(yàn)數(shù)量。

然而，使用DoE進(jìn)行優(yōu)化存在一些實(shí)際缺點(diǎn)，這可能導(dǎo)致必須采用其他技術(shù)。盡管一些研究小組利用編碼（或特定語言的軟件包，如pyDoE）和統(tǒng)計(jì)專業(yè)知識(shí)來執(zhí)行DoE活動(dòng)，大多數(shù)研究人員使用專門為 DoE 設(shè)計(jì)的付費(fèi)軟件包。這些選擇要么帶有專業(yè)知識(shí)，要么帶有成本負(fù)擔(dān)（或兩者兼而有之），這可能在傳統(tǒng)上阻礙了該技術(shù)的采用，特別是對(duì)于較小的研究組織而言。然而，軟件選項(xiàng)無疑有助于促進(jìn) DoE 的整體應(yīng)用，因?yàn)榈湫偷膶?shí)驗(yàn)室科學(xué)家在獨(dú)立使用統(tǒng)計(jì)方法方面存在很高的專業(yè)知識(shí)障礙。另一個(gè)主要缺點(diǎn)是在DoE研究中難以探索分類變量，因?yàn)檫@些實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)僅適用于連續(xù)變量。合并分類變量（如溶劑或催化劑）的一種方法是用合適的連續(xù)描述符來描述它們，然后可以將其轉(zhuǎn)換為現(xiàn)實(shí)世界的分類選擇。

由于 DoE 構(gòu)建的統(tǒng)計(jì)模型僅具有經(jīng)驗(yàn)意義而不是物理意義，因此，模型中沒有關(guān)于優(yōu)化過程的根深蒂固的物理化學(xué)信息;這意味著模型響應(yīng)僅在實(shí)驗(yàn)因子的探索范圍內(nèi)被認(rèn)為是準(zhǔn)確的。例如，如果將反應(yīng)時(shí)間作為 5-30 分鐘邊界之間 DoE 研究的一部分進(jìn)行探索，則推斷模型以預(yù)測 60 分鐘后的響應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致不準(zhǔn)確，并且必須進(jìn)行進(jìn)一步的研究來預(yù)測這些輸出。此外，對(duì)于某些DoE研究，需要并行進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)數(shù)量可能很大，具體取決于進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)所需的反應(yīng)材料量或時(shí)間，這在某些情況下可能會(huì)令人望而卻步。然而，具有在線分析功能的高度自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)平臺(tái)的興起，在許多情況下通過使用 DoE 實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)的小型化和自動(dòng)化，為化學(xué)工藝開發(fā)提供了強(qiáng)大的選擇。

DoE已被廣泛用于優(yōu)化化學(xué)過程，特別是在制藥和精細(xì)化學(xué)環(huán)境中。DoE通常用于與提高產(chǎn)量相關(guān)的研究和純度特定產(chǎn)品，但也用于藥物制劑和交付，分析方法開發(fā)和更多。這是因?yàn)槭褂肈oE進(jìn)行實(shí)驗(yàn)參數(shù)篩選和優(yōu)化有許多無可爭議的好處，特別是與傳統(tǒng)的人類直覺引導(dǎo)實(shí)驗(yàn)相比。隨著用戶友好型軟件包的興起和化學(xué)界意識(shí)的提高，盡管該技術(shù)本身自 20 世紀(jì)中葉以來就已經(jīng)存在，但近年來這種統(tǒng)計(jì)方法得到了大量采用。隨著 DoE 的優(yōu)勢(shì)被利用，更多的工業(yè)工作角色將需要熟悉該技術(shù)學(xué)術(shù)部門也將發(fā)生有機(jī)演變，其中有更多的主題教學(xué)和優(yōu)化實(shí)踐方法的利用。因此，無論研究環(huán)境如何，未來DoE優(yōu)化都有可能成為常規(guī)，現(xiàn)代化的實(shí)驗(yàn)室包含用于這些研究的輔助設(shè)備，化學(xué)家擁有高度多樣化的技能。

文章來源：

A Brief Introduction to Chemical Reaction Optimization （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00798