研究人員開發(fā)了一種以兩步伸縮形式連續(xù)流動(dòng)生成硫代嗎啉的程序。關(guān)鍵步驟是半胱胺鹽酸鹽和氯乙烯作為低成本起始材料的光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)。該反應(yīng)可以在高濃度 (4 M) 條件下使用少量 (0.1-0.5 mol%) 的 9-fluorenone作為光催化劑進(jìn)行，從而產(chǎn)生相應(yīng)的定量產(chǎn)率的half-mustard中間體。隨后通過堿介導(dǎo)的環(huán)化獲得硫代嗎啉。通過進(jìn)行 7 小時(shí)（總停留時(shí)間 40 分鐘）的反應(yīng)，通過蒸餾分離所需的硫代嗎啉，證明了該方法的穩(wěn)健性。

硫代嗎啉（ thiomorpholine）部分是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)基序，由于其有趣的藥理學(xué)特征，包括抗瘧疾、抗生素、抗氧化劑或降血脂活性，它被并入多種活性藥物成分中。 一個(gè)突出的例子是惡唑烷酮類抗生素 sutezolid，目前正處于治療耐多藥結(jié)核病的 2 期臨床試驗(yàn)中。由于其改善的治療潛力，它被認(rèn)為是 FDA 批準(zhǔn)的第一代藥物利奈唑胺的有希望的替代品，利奈唑胺是 sutezolid 的嗎啉類似物（方案 1）。然而，全民藥物研究所對(duì)使用 sutezoli 的途徑進(jìn)行了技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析（參見方案 S1），確定硫代嗎啉是最重要的成本驅(qū)動(dòng)因素。為了與利奈唑胺具有成本競(jìng)爭(zhēng)力并因此為低收入和中等收入國家所用，非常需要一種可擴(kuò)展的從低成本起始材料生產(chǎn)硫代嗎啉的路線。

方案 1. 蘇替唑胺/利奈唑胺的第一步反應(yīng)

硫代嗎啉（thiomorpholine）的合成方法顯示在方案2a中，二乙醇胺通過生成氨基芥子化合物轉(zhuǎn)化為 1 并通過硫化鈉處理將其環(huán)化（路線 1 和 2）。 以巰基乙酸乙酯和氮丙啶為原料，通過 LiAlH4 還原生成的 thiomorpholin-3-one 得到 1（路線 3）。 另一種策略涉及 2-巰基乙醇與氮丙啶反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 2-(2-氯乙硫基)乙胺鹽酸鹽，然后用 Et3N 環(huán)化為 1 (路線 4)。 這些過程相當(dāng)耗時(shí)（2-54 小時(shí)），在蒸餾后處理或結(jié)晶為 HCl 鹽后，硫代嗎啉的總收率為 44-81%。雖然大多數(shù)報(bào)道的路線使用低成本的起始材料，但它們也分別產(chǎn)生nitrogen或 half-mustards，因此在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中大規(guī)模生產(chǎn)這些分子將是一個(gè)安全挑戰(zhàn)。

方案 2. 硫代嗎啉的合成

基于半胱胺和氯乙烯 (VC) 的硫醇-烯反應(yīng)，我們受到啟發(fā)，開發(fā)了一種替代的、時(shí)間和原子效率高的硫代嗎啉連續(xù)流動(dòng)路線。硫醇-烯反應(yīng)由于其高產(chǎn)率、耐溶劑和氧氣以及不存在副產(chǎn)物而屬于點(diǎn)擊化學(xué)的范疇。它們通過自由基機(jī)制進(jìn)行，通常通過紫外線照射或化學(xué)添加劑的熱解來實(shí)現(xiàn)引發(fā)。該策略將導(dǎo)致 Asinger 等人報(bào)道的相同的half-mustard 2-(2-chloroethylthio)ethylamine hydrochloride中間體。 (路線4，方案2a) 一步，然后在堿性條件下不經(jīng)分離進(jìn)一步環(huán)化成1(方案2b)。這兩種試劑都被認(rèn)為是低成本的散裝材料，半胱胺本身是一種大批量的 FDA 批準(zhǔn)藥物，確保了穩(wěn)定的供應(yīng)。另一方面，VC 是世界上最重要的商品化學(xué)品之一，年產(chǎn)量約為1300 萬噸。

然而，由于 VC 以壓縮、液化氣體、劇毒、易燃和第 1 組人類致癌物的形式提供， 并且生成的中間體是half-mustard，因此該過程最好以伸縮連續(xù)流動(dòng)形式進(jìn)行。反應(yīng)器持液量少確保在任何給定時(shí)間僅存在少量材料，因此，可以在連續(xù)流動(dòng)中安全地處理危險(xiǎn)材料。 此外，消除了頂空問題，可以精確計(jì)量氣態(tài)試劑，并且可以將過程從實(shí)驗(yàn)室無縫轉(zhuǎn)換為工業(yè)規(guī)模。 光化學(xué)反應(yīng)通常可以在微反應(yīng)器的狹窄通道中進(jìn)行，并結(jié)合最先進(jìn)的發(fā)光二極管 (LED) 照射技術(shù)。

批量硫醇-烯反應(yīng)Batch Thiol–Ene Reactions

與 VC 相比，使用乙酸乙烯酯作為實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上更方便和容易獲得的烯烴前體，對(duì)熱和光化學(xué)硫醇 - 烯反應(yīng)進(jìn)行了初步研究。甲醇被證明是首選溶劑，因?yàn)榘腚装吩谄渌軇ɡ?，MeCN、四氫呋喃、甲苯和 DCM）中的溶解度很差。這些研究表明，當(dāng)半胱胺用作游離堿時(shí)，不會(huì)形成預(yù)期的 2-氨基乙基硫代乙酸乙酯中間體，但觀察到 2-甲基-1,3-噻唑烷是主要產(chǎn)物。值得注意的是，當(dāng)在其他相同條件下切換到半胱胺鹽酸鹽時(shí)，獲得了所需的產(chǎn)物 3。與熱反應(yīng)相比，光化學(xué)路線不僅提供了完全轉(zhuǎn)化，而且反應(yīng)曲線非常干凈。 MeOH 中 2 的濃度可以達(dá)到 5 M，經(jīng)過簡單的蒸發(fā)處理后，光化學(xué)方案以 96% 的產(chǎn)率提供了 3（方案 3）。

方案3.鹽酸半胱胺與醋酸乙烯酯的硫醇-烯反應(yīng)

掌握了這些信息后，我們接下來將注意力轉(zhuǎn)向 VC，它有望成為在原子經(jīng)濟(jì)性、材料可用性和反應(yīng)性方面優(yōu)越的烯烴構(gòu)件。

對(duì)于批量優(yōu)化，將 1.1 equiv VC (bp -13.4 °C) 濃縮成 1 M 鹽酸半胱胺 ( 2 ) 在 MeOH 中的溶液。與簡單地用 VC 噴射溶液相比，此程序允許更準(zhǔn)確的 VC 劑量，這導(dǎo)致頂部空間中的 VC 量更高，因此轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率更低。熱（80 °C，30 分鐘，5 mol % AIBN）和光化學(xué)（室溫，30–60 分鐘，365 nm）反應(yīng)的快速比較提供了與醋酸乙烯酯相似的結(jié)果：光化學(xué)途徑被證明是高度選擇性的，并通過核磁共振 (NMR) 獲得了 2-(2-氯乙硫基) 乙胺鹽酸鹽 ( 4 ) 的定量產(chǎn)率，而熱反應(yīng)為 83% (方案 4 )。

方案4.鹽酸半胱胺與 VC 的硫醇-烯分批反應(yīng)

連續(xù)流動(dòng)光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)

我們使用商用板式流動(dòng)光反應(yīng)器繼續(xù)進(jìn)行連續(xù)流動(dòng)的優(yōu)化研究。(25)由于我們?cè)?和乙酸乙烯酯的硫醇 - 烯反應(yīng)過程中遇到堵塞問題，并且在3環(huán)化為硫代嗎啉時(shí)不成功，沒有進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化研究。

對(duì)于2和 VC 的硫醇-烯反應(yīng)，使用了表 1中所示的設(shè)置。VC 通過校準(zhǔn)的質(zhì)量流量控制器 (MFC) 進(jìn)料，允許準(zhǔn)確計(jì)量氣體。由于 VC 以 3 bar 的壓縮液化氣體形式提供，因此最大出口壓力被限制為 1 bar，這阻止了在高于 ca 12 mLn/min 的氣體流速下進(jìn)行反應(yīng)，因此無法實(shí)現(xiàn)更高的吞吐量。此外，背壓調(diào)節(jié)器 (BPR) 的集成是不合適的，很可能導(dǎo)致溶解在溶液中的 VC 更少，停留時(shí)間比計(jì)算值更短。使用2在 MeOH中的 1 M 溶液，計(jì)算出的最大停留時(shí)間(27)10 分鐘和 365 nm 的照射，提供的 NMR 產(chǎn)率僅為 53-58%（表 1，條目 1 和 2）。通過將溫度從 20°C 降低到 6°C，這有利于與乙酸乙烯酯的反應(yīng)，產(chǎn)率降至 18%（條目 3）。

表 1. 連續(xù)流動(dòng)中 2 與 VC 的光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)的優(yōu)化研究

較差的流動(dòng)性能并不出人意料，因?yàn)榇_定了極低的吸收系數(shù) 2（ε = 0.025 Lmol-1 cm-1，在 363 nm，圖 1），導(dǎo)致僅吸收約 1% 的入射光由于 0.04 cm 的短路徑長度（板的通道尺寸），濃度為 1 M。因此，使用光催化劑似乎是有利的，這是這種光化學(xué)反應(yīng)的常見做法。對(duì)于連續(xù)流動(dòng)中的硫醇-烯反應(yīng)，已經(jīng)報(bào)道了 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮 (DMPA) 作為光引發(fā)劑或 Ru(bpy)3(PF6)2 作為光催化劑。 雖然據(jù)報(bào)道，Ru(bpz)3(PF6)2 通過單電子轉(zhuǎn)移機(jī)制催化類似硫醇底物（如半胱氨酸甲酯）的硫醇-烯反應(yīng)，重要的是避免昂貴的我們方法中的金屬催化劑。因此，為了加速這一反應(yīng)，我們?cè)O(shè)想使用 9-芴酮 (9-FL) 作為廉價(jià)的光催化劑。雖然 9-FL 的 T1 激發(fā)態(tài)的氧化電位（+0.96 V 對(duì) SCE）足以氧化半胱胺（+0.92 V 對(duì) SCE），它也可能通過能量轉(zhuǎn)移催化作用. 然而，很難通過實(shí)驗(yàn)區(qū)分這兩種途徑。

圖 1. 2在 MeOH 中不同濃度的吸收光譜。

正如預(yù)期的那樣，添加 5 mol% 的 9-FL 將產(chǎn)率提高到 87%（條目 4）。產(chǎn)率的進(jìn)一步提高只能通過增加液體底物進(jìn)料的濃度來實(shí)現(xiàn)（條目 5 和 6，）?？蛇_(dá)到的最大濃度為 4 M，定量產(chǎn)率為 4。必須注意的是，對(duì)于這種高濃度的2，通過超聲處理幫助溶解，并且在冷卻至室溫以下時(shí)發(fā)生結(jié)晶。通常，底物進(jìn)料的流速保持恒定（0.277 mL/min），VC 的流速相應(yīng)調(diào)整。然而，在 4 M 濃度下，底物進(jìn)料流速必須降低到 0.139 mL/min，因?yàn)?MFC 無法以 24.2 mLn/min 的速率持續(xù)輸送 VC（由于高流速導(dǎo)致下游壓力增加） . 反過來，這將停留時(shí)間增加到 20 分鐘。

盡管硫醇-烯反應(yīng)對(duì)O 2相當(dāng)不敏感，但光催化劑可能會(huì)被O 2淬滅。因此，液體底物進(jìn)料含有2, 苯甲酸甲酯作為內(nèi)標(biāo), 9-FL 通過用氬氣噴射進(jìn)行額外脫氣 ca。1分鐘。有趣的是，無論液體進(jìn)料是否脫氣，都沒有觀察到反應(yīng)性的變化（條目 6）。進(jìn)一步優(yōu)化表明，敏化劑濃度可以降低到 0.1 mol% (720 mg/L) 而不會(huì)影響收率（條目 7 和 8）。值得注意的是，在如此高的底物濃度下，即使沒有敏化劑，反應(yīng)也進(jìn)行到 98% 的產(chǎn)率（1 M 時(shí)為 58%）（條目 9）。此外，9-FL 也可以在更長的波長下被激發(fā)。當(dāng)使用 1 mol% 的 9-FL 時(shí)，405 nm 的輻照產(chǎn)生了定量轉(zhuǎn)化，而沒有光催化劑，產(chǎn)率下降到 54%（條目 10 對(duì) 11）。優(yōu)化條件下─2的4M解, 1 當(dāng)量 VC，0.1–5 mol % 9-FL，365 nm，20 分鐘停留時(shí)間─以 5.9 g/h 的通量生成中間體4 。

有趣的是，在反應(yīng)器出口觀察到氣體形成，盡管只使用了等摩爾量的 VC。因此，進(jìn)行了隔離實(shí)驗(yàn)。由于分離的產(chǎn)率與1 H NMR 產(chǎn)率一致，因此沒有進(jìn)行進(jìn)一步的研究。還必須注意的是，在反應(yīng)過程中，液體流的體積增加了 17%，導(dǎo)致中間體4的濃度降低為 3.42 M。

硫代嗎啉伸縮序列

對(duì)于中間體4到硫代嗎啉的環(huán)化，首先分批進(jìn)行基礎(chǔ)篩選（表 S2）。實(shí)現(xiàn)了4的完全轉(zhuǎn)化，通過使用 2 當(dāng)量的 Et 3 N、DIPEA 或 DBU，在 100 °C 下 5 分鐘后獲得了 NMR 產(chǎn)率為 86-89% 的硫代嗎啉。Asinger 等人成功地將Et 3 N 用于該反應(yīng)；(8)然而，由于觀察到沉淀，該堿基不適用于流式協(xié)議。關(guān)于成本效率，我們決定探索與 DIPEA 的伸縮硫醇-烯/環(huán)化反應(yīng)。

由于在高于 MeOH 沸點(diǎn)的溫度下環(huán)化進(jìn)行得更快，因此安裝了設(shè)置為 3 bar 的 BPR。由于 VC 氣缸的出口壓力限制為 1 bar，需要引入一個(gè)保持容器來收集硫醇-烯反應(yīng)的出口流，然后將其進(jìn)一步泵送以與 2 equiv 的純 DIPEA 混合（方案 5和圖 S16B )。這個(gè)容器也起到氣體分離器的作用。硫醇-烯反應(yīng)在表 1條目 8 中描述的條件下進(jìn)行，使用 0.1 mol% 的 9-FL。我們意識(shí)到簡單的 T 型混合器不能提供有效的混合，從而導(dǎo)致硫代嗎啉產(chǎn)率降低。當(dāng)在作為混合和反應(yīng)單元的 T 型混合器之后引入填充有玻璃珠的線圈（PFA，1.6 毫米內(nèi)徑，3.2 毫米外徑，填充時(shí)的空隙體積為 0.5 毫升）時(shí)，觀察到與批次相同的結(jié)果: 4的完全轉(zhuǎn)化，在 100 °C 和 5 分鐘的停留時(shí)間下，硫代嗎啉的 NMR 產(chǎn)率為 87%。

方案 5. 硫代嗎啉的伸縮連續(xù)流動(dòng)程序

最后，我們進(jìn)行了長期運(yùn)行以證明該過程的穩(wěn)健性。為此，將 9-FL 的濃度增加到 0.5 mol% 以確保在多小時(shí)運(yùn)行中的穩(wěn)定性能。在處理時(shí)間 > 1 小時(shí)時(shí)遇到上述設(shè)置的堵塞問題后，浸入超聲波浴中的 7.5 mL 線圈（0.8 mm ID，1.6 mm OD）(38)被用作在 76-78°C 溫度下的停留時(shí)間單位（圖 S16A）。使用此設(shè)置，該過程在達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后持續(xù) 7 小時(shí)（方案 5和圖 2）。通過 NMR 得到的中間體4和硫代嗎啉的產(chǎn)率分別為 ≥98% 和 84%（圖 2），這與之前的優(yōu)化非常匹配。蒸餾后，分離出 12.74 g (54%) 的硫代嗎啉，相當(dāng)于 1.8 g/h 的生產(chǎn)量。分離產(chǎn)率和 NMR 產(chǎn)率之間的差異與蒸餾過程中的損失有關(guān)（參見支持信息)，在這么小的規(guī)模上還沒有完全優(yōu)化。然而，我們預(yù)計(jì)當(dāng)更大規(guī)模地采用改進(jìn)的后處理程序時(shí)，這些損失將最小化。

圖 2. 硫代嗎啉的伸縮硫醇-烯/環(huán)化序列運(yùn)行 7 小時(shí)。

我們開發(fā)了一種連續(xù)流動(dòng)工藝，通過使用容易獲得的半胱胺（作為其鹽酸鹽）和 VC 作為散裝材料，以原子和時(shí)間高效的方式生成硫代嗎啉。伸縮光化學(xué)硫醇-烯/環(huán)化序列在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模提供硫代嗎啉，蒸餾后總分離產(chǎn)率為 54%（84% NMR 產(chǎn)率），與大多數(shù)報(bào)道的程序（44-81%）相當(dāng)。此外，與文獻(xiàn)中描述的路線相比，這些路線在生產(chǎn)方面可能是最有趣的（路線 2 和 4，方案 2 a）。

這個(gè)伸縮序列的關(guān)鍵是連續(xù)的光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)，該反應(yīng)在高濃度條件下（4 M 的2溶液）、少量 9-FL 作為光催化劑（≤0.5 mol%）和4的定量產(chǎn)率進(jìn)行。由于 VC 氣瓶的低壓，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的吞吐量被限制在中間4的最大值 5.9 g/h而對(duì)于硫代嗎啉，則為 1.8 g/h。為了獲得更高的生產(chǎn)能力，最好以液體形式加工 VC，這在聚氯乙烯 (PVC) 生產(chǎn)中很常見。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上，這種技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)太大且不切實(shí)際；然而，通過適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，這種反應(yīng)有可能在生產(chǎn)規(guī)模上以連續(xù)流動(dòng)形式安全地?cái)U(kuò)大規(guī)模。已經(jīng)在生產(chǎn)規(guī)模的連續(xù)流動(dòng)中證明了幾種光化學(xué)反應(yīng)。

警告：VC是一種劇毒、易燃、致癌的氣體。與 VC 合作的實(shí)驗(yàn)室人員必須熟悉潛在的危害和預(yù)防措施。建議使用專用的氣體檢測(cè)儀。

關(guān)鍵詞：硫醇-烯反應(yīng) 硫嗎啉 氯乙烯 光化學(xué) 連續(xù)流動(dòng)

Synthesis of Thiomorpholine via a Telescoped Photochemical Thiol–Ene/Cyclization Sequence in Continuous Flow （2022）

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00214