苦味胺作為關(guān)鍵中間體用于合成DATB、TATB等高能材料，在染料行業(yè)被用于制備2,4,6-三硝基苯肼的前體。

Scheme1: 對硝基苯胺一步硝化法制苦味胺

先前苦味胺的合成主要是通過鄰/對位硝基苯胺的再硝化得到（scheme1），但是硝酸會氧化氨基導(dǎo)致收率下降。有報(bào)道稱，苦味胺可通過苦味酸和尿素（摩爾比1:3）在173℃@36hr 條件下合成得到，但收率僅有88%。這條路線的風(fēng)險(xiǎn)主要是高溫和較長反應(yīng)時(shí)間帶來的潛在過程安全風(fēng)險(xiǎn)。截至目前，文獻(xiàn)中報(bào)道大規(guī)模生產(chǎn)苦味胺的工藝具有很大的安全風(fēng)險(xiǎn)且難以放大。

微反應(yīng)器為此反應(yīng)提供了機(jī)會，在微反應(yīng)器中，極佳的傳熱和傳質(zhì)效率可以大大縮短反應(yīng)的停留時(shí)間，在任何時(shí)間點(diǎn)上都只有很少量的原料、中間體和產(chǎn)物，對于高能材料而言可顯著提升反應(yīng)的安全性。來自印度的Ankit Kumar Mittal等人開發(fā)了一種從對硝基甲醚到苦味胺的連續(xù)合成路線（scheme2）。

Scheme2: 對硝基苯甲醚兩步法制苦味胺

首先進(jìn)行了step-1的條件篩選和優(yōu)化，分別優(yōu)化了不同的溫度、停留時(shí)間和硝酸用量（Table1）：

Table1: step1連續(xù)合成條件篩選和優(yōu)化

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇硝酸用量2.5e.q.，溫度80℃，停留時(shí)間2.5min，此條件下中間體TNAN含量最高且雜質(zhì)苦味酸含量相對較少。

Step-1放大至16ml盤管中生產(chǎn)，15min可以得到6.27gTNAN，相當(dāng)于25g/hr的產(chǎn)量，分離收率90%，純度>99%。

同時(shí)做了step-1的連續(xù)流和釜式工藝的結(jié)果對比，釜式75min僅能達(dá)到25%收率，而連續(xù)流2.5min就可以達(dá)到90%的收率（Table2）：

Table2: step-1釜式和連續(xù)流工藝對比

隨后進(jìn)行了step-2的條件篩選和優(yōu)化，NH3 用量5.e.q.，溫度70℃，停留時(shí)間30s，苦味胺純度100%（Table3）：

Table3: step-1連續(xù)合成條件篩選和優(yōu)化

Step-2放大由于受到設(shè)備（10ml盤管）自身參數(shù)的限制，選擇了60℃和1min的停留時(shí)間，15分鐘可以拿到6.68g產(chǎn)品，相當(dāng)于26g/hr的產(chǎn)能，純度>99%。

Scheme3: step-2放大

總結(jié)：

1. 使用微反應(yīng)器成功開發(fā)了苦味胺的連續(xù)合成工藝，產(chǎn)能26g/hr

2. 兩步的條件都很溫和，可以在優(yōu)化后的條件下成功放大

3. 該工藝可以安全、經(jīng)濟(jì)地進(jìn)行苦味胺的工業(yè)化生產(chǎn)

4. 后續(xù)結(jié)合自動(dòng)監(jiān)控裝置可以更有效地保障工藝的安全性和穩(wěn)定性

參考文獻(xiàn)：An Asian Journal Volume 18 Issue 2 Pages e202201028 Journal