流動合成優(yōu)勢

與傳統(tǒng)的分批合成相比，在各種化學(xué)反應(yīng)中應(yīng)用流動化學(xué)具有許多潛在的優(yōu)勢。 使用流動化學(xué)的主要好處總結(jié)如下。

更快的反應(yīng)

由于劇烈混合，可以實現(xiàn)更快的反應(yīng)。 當傳質(zhì)限制阻止反應(yīng)發(fā)生時，或者當需要施加高于溶劑沸點的溫度時——這一過程被稱為過熱，這一點尤為重要。 通過對系統(tǒng)加壓（在某些情況下高達 300 psi），反應(yīng)可以在高于溶劑沸點 100 至 150 °C 的溫度下進行。 這使得反應(yīng)發(fā)生得更快——甚至快 1000 倍。 在這些條件下如此快速的反應(yīng)是不可能分批進行的。 流動化學(xué)中的快速反應(yīng)可以產(chǎn)生更高的產(chǎn)量并顯著減少試劑和溶劑的消耗。

當傳質(zhì)是反應(yīng)發(fā)生的限制因素時，可以使用包含耐化學(xué)性靜態(tài)混合器的快速混合反應(yīng)器來提高混合效率。 使用這種反應(yīng)器實現(xiàn)的強烈混合對于兩相流動反應(yīng)特別有效，因為可以防止相分離。 這會導(dǎo)致更高的反應(yīng)速率，并且在許多情況下會導(dǎo)致更高純度的產(chǎn)品。

更安全的反應(yīng)器

由于試劑連續(xù)進料到反應(yīng)器和最終產(chǎn)品的去除，流動化學(xué)過程意味著在合成過程中僅存在少量危險產(chǎn)品。 在任何時刻，實際反應(yīng)體積都小于最終產(chǎn)品的累積體積。 此外，高表面積與體積比可以很好地控制放熱反應(yīng)。 因此，熱點、溫度梯度和熱失控的形成大大減少。

良好的純度和重現(xiàn)性

由于快速擴散混合和對反應(yīng)條件的出色控制，流動化學(xué)能夠?qū)崿F(xiàn)出色的反應(yīng)選擇性和工藝再現(xiàn)性。 快速擴散混合的發(fā)生是因為高表面積與體積比意味著熱量迅速消散，反之由于快速加熱或冷卻而能夠?qū)崿F(xiàn)精確的溫度控制。 這與間歇反應(yīng)相反，其中混合效率取決于攪拌、試劑的粘度和反應(yīng)器的形狀。 與間歇反應(yīng)器相比，在流動反應(yīng)器中實現(xiàn)的混合通常更均勻和更有效。

快速反應(yīng)優(yōu)化

在小規(guī)模使用流動化學(xué)系統(tǒng)時，可以快速方便地修改反應(yīng)條件（例如，可以使用不同的反應(yīng)器尺寸）。 主要反應(yīng)參數(shù)，如反應(yīng)時間、溫度、試劑比例、濃度和試劑量，在方法開發(fā)過程中可以通過一系列的實驗來改變。。 一個反應(yīng)可以跟隨另一個反應(yīng)，通過使用溶劑清洗系統(tǒng)進行分離，并且可以在線分析生成的產(chǎn)物。 實驗設(shè)計的應(yīng)用是促進快速有效優(yōu)化的有力工具。

可擴展性

在傳統(tǒng)的批處理過程中，從研究到大規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變通常會帶來與過程放大相關(guān)的挑戰(zhàn)。 在流動化學(xué)中，由于固有的混合效率和熱傳遞，這些問題被消除了。 在流動合成中，通過使用更大的反應(yīng)器和更高的流速，生產(chǎn)可以從毫克級升級到千克級。 或者，反應(yīng)合成可以運行更長的時間以獲得更多的產(chǎn)品。

流動化學(xué)優(yōu)缺點

連續(xù)流合成的好處包括：

— 高表面積體積比和高效熱交換

— 對反應(yīng)條件的出色控制

— 有效混合，防止形成熱點和熱失控

— 可能的非常規(guī)反應(yīng)條件，例如高溫和高壓（過熱）

— 減少反應(yīng)時間

— 減少占地面積

— 減少材料消耗

— 可能更高的產(chǎn)品質(zhì)量和反應(yīng)產(chǎn)率

— 從研發(fā)到量產(chǎn)的快速轉(zhuǎn)移

— 擴大規(guī)模通常很容易（通過增加反應(yīng)器體積或使用更多流量裝置）

連續(xù)流合成的局限性包括：

— 相對較新的技術(shù)，需要高度專業(yè)化的人員和專業(yè)知識

— 流動化學(xué)系統(tǒng)成本高

— 處理高粘度液體具有挑戰(zhàn)性

— 多相反應(yīng)的處理可能具有挑戰(zhàn)性

— 由于出現(xiàn)固體沉淀物而導(dǎo)致系統(tǒng)堵塞或破裂

— 需要選擇合適的計量/泵送裝置和連接器

— 缺乏產(chǎn)品可追溯性的既定程序

— 將批處理轉(zhuǎn)換為流程需要研究工作和對已建立方法的重新驗證

將間歇反應(yīng)轉(zhuǎn)換為連續(xù)流動

流動化學(xué)提供了許多潛在的好處，但將間歇反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)流動可能是一個復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的過程。 通常需要修改已建立的批處理程序中使用的方法和試劑。 必須特別注意避免形成固體形式的中間體或最終產(chǎn)品，這會阻礙出口流動并阻礙流動過程的連續(xù)性。 主要反應(yīng)參數(shù)，如反應(yīng)時間（流動過程中的停留時間）、溫度、試劑與最終產(chǎn)率的比例以及產(chǎn)品的純度通常需要重新評估和優(yōu)化。 這主要是由于使用了溶解固體試劑、中間體或最終產(chǎn)品所需的溶劑，但也會顯著影響反應(yīng)的動力學(xué)和熱力學(xué)。

將批量反應(yīng)轉(zhuǎn)化為流動的第一步是對批量反應(yīng)的嚴格研究，包括確定可能影響最終產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)。 識別中間產(chǎn)物或其他可能的反應(yīng)副產(chǎn)物非常重要。 可以使用合適的分析技術(shù)（例如 IR、拉曼光譜）和實時過程監(jiān)控來確定此類產(chǎn)品。 也可以使用帶二極管陣列的高效液相色譜法 (HPLC-DAD) 或質(zhì)譜法 (HPLC-MS) 或氣相色譜-質(zhì)譜法 (GC-MS) 離線測定目標化合物的相關(guān)濃度 . 這些分析方法可用于分批反應(yīng)以及流動反應(yīng)優(yōu)化期間。

在對分批反應(yīng)進行深入研究和表征后，下一步是將反應(yīng)從分批轉(zhuǎn)換為連續(xù)流。 應(yīng)根據(jù)試劑/中間體/最終產(chǎn)品的溶解度、沸點、化學(xué)相容性和促進最終產(chǎn)品純化的潛力來評估合適的溶劑。 同樣，實現(xiàn)高產(chǎn)率和純度的關(guān)鍵參數(shù)和適用范圍是從對間歇反應(yīng)的研究中確定的。 與分批工藝相比，流動合成中的溫度和反應(yīng)時間可能存在顯著差異，因為劇烈混合、有效的散熱和傳質(zhì)可以促進在較低溫度下更快的反應(yīng)。

通過應(yīng)用實驗設(shè)計 (DoE)，可以顯著減少設(shè)計和優(yōu)化流動合成反應(yīng)所需的實驗次數(shù)。 反應(yīng)參數(shù)的可能值范圍將受到所使用的特定流動化學(xué)系統(tǒng)的限制。 停留時間受系統(tǒng)流速和反應(yīng)器體積的限制。 溫度范圍受系統(tǒng)容量、反應(yīng)器材料、溶劑沸點以及是否可以使用加壓系統(tǒng)在溶劑沸點以上進行反應(yīng)的限制。

流動化學(xué)實驗設(shè)計

實驗設(shè)計 (DoE) 是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計方法，它允許更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間。 與一次改變一個因素 (OFAT) 的傳統(tǒng)方法相比，它通常被認為是一種更好的優(yōu)化方法，也稱為一次一個變量 (OVAT) [Leardi, 2009]。 盡管 OFAT 方法被化學(xué)家廣泛使用，但它存在一些缺點，即它只允許探索較小部分的反應(yīng)空間，結(jié)果可能會受到起始條件的影響，以及 未考慮變量之間的相互作用。

相反，DoE 允許人們使用數(shù)學(xué)模型預(yù)測整個反應(yīng)空間中的反應(yīng)，包括因素之間的相互作用。 OFAT 方法和 DoE 之間的區(qū)別在下圖中進行了概念性說明。在該圖中，使用傳統(tǒng)的 OFAT 方法（左）或以面為中心的設(shè)計（右）對具有三個因素的實驗進行了優(yōu)化。 OFAT 方法不需要預(yù)先確定的實驗次數(shù)，并且可能會或可能不會超過 DoE 中的實驗數(shù)。 在圖中所示的示例中，假設(shè)一旦找到該特定變量的最佳條件，就會研究一個新因素。 另一方面，DoE 實驗均勻分布在反應(yīng)參數(shù)空間中，產(chǎn)生更多信息（包括跨因素相互作用）。 然后使用此信息來確定響應(yīng)面并確定最佳條件集。

圖4. 使用兩種不同方法的化學(xué)反應(yīng)參數(shù)空間中的實驗分布：一種一個因素，或 OFAT（左），以及用于實驗設(shè)計的以面為中心的設(shè)計，或 DoE（右）。

Experimental responses are expressed as a function of factors according to a polynomial equation:

流動化學(xué)非常適合使用 DoE 進行優(yōu)化。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動化的方式進行控制，并且可以直接計劃一系列實驗。 因此，將 DoE 與流動化學(xué)相結(jié)合是一種成功的策略。

機器學(xué)習(xí)的最新進展為在閉環(huán)實驗系統(tǒng)中實施 DoE 以實現(xiàn)化學(xué)過程的自我優(yōu)化打開了大門。 自優(yōu)化 DoE 提供了從每個實驗中學(xué)習(xí)并以順序方式更新 DoE 模型的機會 。 它被認為是一種非常強大的技術(shù)，尤其是在確定具有許多因素和多個（沖突）目標的復(fù)雜合成時。 流動化學(xué)非常適合這種方法，這要歸功于過程的完全自動化以及通過可以包括自我優(yōu)化 DoE 算法的軟件完全控制因素的可能性。