流動(dòng)化學(xué)被視為一種顛覆性的創(chuàng)新，它擴(kuò)展了化學(xué)的視野并開辟了新的市場(chǎng)可能性。 除了制藥應(yīng)用，流動(dòng)化學(xué)正在擴(kuò)展到有機(jī)金屬化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品、聚合物、肽、納米材料和高能材料合成。

流動(dòng)反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)期間產(chǎn)生的熱量，例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng)，例如硝基芳族化合物的氧化。 流動(dòng)反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個(gè)數(shù)量級(jí)，這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點(diǎn)。

流動(dòng)化學(xué)也非常適合通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化，這是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計(jì)方法，可以更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間，包括交叉因素相互作用。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動(dòng)化的方式進(jìn)行控制，并且還可以直接計(jì)劃一系列實(shí)驗(yàn)。

到目前為止，含能材料（即dynamite、推進(jìn)劑和煙火）的工業(yè)生產(chǎn)一直以傳統(tǒng)的批處理為主。 盡管安全實(shí)踐有所改進(jìn)，但民用和軍用市場(chǎng)的含能材料的生產(chǎn)和加工過程中仍會(huì)發(fā)生事故。 許多烈性dynamite的制造主要通過硝化來完成，因?yàn)榇蠖鄶?shù)是硝基化合物。 硝化是將硝基 (-NO2) 引入有機(jī)化合物的放熱化學(xué)過程，此步驟會(huì)帶來較高的安全風(fēng)險(xiǎn)。 然而，流動(dòng)化學(xué)的固有優(yōu)勢(shì)正在吸引能量學(xué)材料界的興趣，因?yàn)樗哂刑岣吣芰坎牧仙a(chǎn)的安全性、可重復(fù)性和效率的潛力。

我們可以預(yù)期流動(dòng)化學(xué)將在新化合物的選擇、優(yōu)化和合成自動(dòng)化的趨勢(shì)中發(fā)揮核心作用。 在含能材料領(lǐng)域，作為廣泛舉措的一部分，更廣泛地采用流動(dòng)化學(xué)有助于提高dynamite生產(chǎn)的安全性。

對(duì)于某些合成過程，流動(dòng)化學(xué)本質(zhì)上比分批合成更安全。 出于這個(gè)原因，作為廣泛舉措的一部分，更廣泛地采用流動(dòng)化學(xué)可能有助于提高含能材料生產(chǎn)的安全性。

高能材料是一類重要的化合物，含有大量?jī)?chǔ)存的化學(xué)能。 高能材料可以釋放熱量并在某些刺激（如沖擊、沖擊或熱量）下施加高壓。 dynamite有兩大類：高能dynamite（如 TNT 或 RDX 等分子dynamite）和低能dynamite（主要是推進(jìn)劑，如火藥或無煙火藥）。 高能dynamite可以進(jìn)一步分為敏感的初級(jí)dynamite（用于起爆或點(diǎn)燃其他含能材料）和次級(jí)dynamite（需要更強(qiáng)的起爆刺激，例如爆破帽）。 此外，在二次爆炸中，可以區(qū)分所謂的助推dynamite。 最后一組是三次高能dynamite（最不敏感的dynamite，需要額外裝藥才能引爆）。

許多烈性dynamite的制造主要通過硝化來完成，因?yàn)榇蠖鄶?shù)是硝基化合物。 硝化是將硝基 (-NO2) 引入有機(jī)化合物的放熱化學(xué)過程，此步驟會(huì)帶來較高的安全風(fēng)險(xiǎn)。 據(jù)報(bào)道，在極端情況下，在批次硝化之后，管道中的少量dynamite就會(huì)爆炸 [Held, 2012]。 由于dynamite作為戰(zhàn)略材料的重要性，硝化過程通常分批進(jìn)行，通常在大型工廠中進(jìn)行。

含能材料領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)是開發(fā)能夠提高工藝安全性、產(chǎn)量、選擇性、質(zhì)量和降低基礎(chǔ)設(shè)施成本的方法。 流動(dòng)化學(xué)吸引了很多人的興趣，特別是（但不僅是）與當(dāng)前的批處理相比，它具有提高安全性的潛力。 例如，流動(dòng)化學(xué)有助于安全使用高溫。 流動(dòng)反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)期間產(chǎn)生的熱量（高表面體積比），例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng)，例如硝基芳香化合物的氧化。 流動(dòng)反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個(gè)數(shù)量級(jí)，這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點(diǎn)。

事實(shí)上，大多數(shù)分子dynamite理論上可以分批合成或連續(xù)硝化合成 [Urbanski, 1964]、[Agrawal & Hodgson, 2007] 和 [Meyer et al., 2007]。 與分批合成相比，連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)可以按需生產(chǎn)少量產(chǎn)品，幾乎沒有過量。 此外，連續(xù)流反應(yīng)器可用于單步反應(yīng)或多步過程，其中模塊以可重新配置的組合相互連接以產(chǎn)生所需的最終產(chǎn)品。 可以更精確地控制工藝條件，從而實(shí)現(xiàn)出色的再現(xiàn)性和安全性。

1、硝基化合物-Nitro compounds

硝化是分子芳族烈性dynamite生產(chǎn)中非常常見的工藝，因其長(zhǎng)期的軍事應(yīng)用而聞名。 高濃度（即發(fā)白煙）硝酸或所謂的混合酸（將硝酸添加到硫酸中）是通常用于硝化過程的硝化劑。 硫酸充當(dāng)硝化的抑制劑或調(diào)節(jié)劑。 這是因?yàn)榉甲寤衔锏南趸撬岽呋摹?它涉及硝鎓離子nitronium ions (NO2 + ) 的親電取代。 這些離子是在硝酸的酸催化電離過程中形成的，它們充當(dāng)活性物質(zhì)。 然而，芳香族化合物的硝基衍生物用于各種其他工業(yè)領(lǐng)域，不僅是dynamite（見下圖）。

圖1、.主要?業(yè)硝化產(chǎn)品 [來源：Russo, 2017]

例如，芳香族化合物的硝基衍生物用于生產(chǎn)許多肥料、殺蟲劑、染料、香水、藥物或活性藥物成分 (API)。幾乎 65% 的 API 在整個(gè)過程中至少需要一個(gè)硝化步驟。此外，傳統(tǒng)的芳族硝化通常采用分批或半分批方法，其中反應(yīng)物的混合和反應(yīng)本身進(jìn)行得非常緩慢 [Kulkarni, 2014]。通常，進(jìn)行多硝化反應(yīng)需要更酸性的硝化混合物和更高的溫度，這是生產(chǎn)大多數(shù)分子dynamite的情況。出于這個(gè)原因，可能會(huì)引發(fā)危險(xiǎn)的副反應(yīng)，例如放熱副反應(yīng)和不需要的 NOx 氣體的快速形成。這種氣態(tài)產(chǎn)物的形成會(huì)立即給反應(yīng)器加壓并導(dǎo)致所謂的熱爆炸。災(zāi)難性的熱失控場(chǎng)景是由化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)的熱量產(chǎn)生超過熱交換系統(tǒng)的散熱能力的情況引起的。在實(shí)際硝化工藝條件下，硝基化合物（包括dynamite生產(chǎn)）總是以不同異構(gòu)體、酸和雜質(zhì)的反應(yīng)混合物形式存在，這進(jìn)一步增加了爆炸的風(fēng)險(xiǎn)（降低了它們的熱穩(wěn)定性）。由于這些原因，硝化過程是化學(xué)工業(yè)中進(jìn)行的最危險(xiǎn)的化學(xué)操作之一。

尋求一種更安全的方法來生產(chǎn)多硝化化合物（例如dynamite）是一個(gè)非常活躍的研究領(lǐng)域，流動(dòng)化學(xué)似乎特別有前途。 對(duì)于產(chǎn)品數(shù)量有限、成本高、制造復(fù)雜性不成問題的小規(guī)模反應(yīng)尤其如此。 例如，最近在中國(guó)，南京煉油廠有限責(zé)任公司報(bào)告了在工業(yè)硝化過程中使用 G4 型先進(jìn)流動(dòng)反應(yīng)器 (AFR)（由康寧制造），從而減少了生產(chǎn)足跡并提高了安全性 [康寧，2022 ]

早在 1950 年代就有報(bào)道應(yīng)用連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行硝化反應(yīng) [Kappe et al., 2020]。 從那時(shí)起，連續(xù)流動(dòng)中的硝化反應(yīng)受到了極大的關(guān)注，主要是由于提高了安全性。 較小的操作體積、廣泛的傳熱和多種生產(chǎn)材料可以適應(yīng)極端的硝化反應(yīng)條件（例如，高壓和高溫、爆炸反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)）。

芳烴的硝化是一個(gè)重要的過程，因?yàn)樗鼈兪亲钪?/span>次要分子dynamite的前體。事實(shí)上，其中一些過程已經(jīng)在微反應(yīng)器中進(jìn)行了研究 [Burns, 2002], [Antes et al. 2003]、[Panke，2003] 和 [Halder 等人，2007]。使用微反應(yīng)器可以在本身不安全的乙酸酐混合物中安全地進(jìn)行甲苯硝化。 2005 年開發(fā)了一種由 PTFE 和鉭制成的耐腐蝕微反應(yīng)器，用于不同的硝化反應(yīng) [Henke & Winterbauer, 2005]。由于模塊化結(jié)構(gòu)，該微反應(yīng)器可以很容易地適應(yīng)工業(yè)工廠中可能遇到的條件。在大多數(shù)情況下，結(jié)果可以直接放大，不需要中試規(guī)模的工廠。此外，萘的硝化在微反應(yīng)器中成功進(jìn)行 - 溫度和反應(yīng)速率比間歇模式高得多 [Kulkarni, 2014]。那不勒斯帕薩諾普大學(xué)對(duì)苯甲醇和苯甲醛在微反應(yīng)器中硝化為硝基苯甲醛進(jìn)行了另一項(xiàng)有趣的研究 [Russo, 2017]。結(jié)果表明，使用連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器可以在均相和非均相條件下以安全的方式進(jìn)行反應(yīng)，且停留時(shí)間相對(duì)較短。其他單位研究人員還使用全自動(dòng)流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)將 2,4-二硝基甲苯 (DNT) 硝化為克級(jí) 2,4,6-三硝基甲苯 (TNT) [Kyprianou 等人， 2020]。

文獻(xiàn)中報(bào)道了通過流動(dòng)硝化過程合成現(xiàn)代二次高能dynamite 2,6-diamino-3,5-dinitropyrazine-1-oxide (LLM-105) [Zuckerma等, 2015 ]。 LLM-105 是一種相對(duì)較新的、不敏感的雜環(huán)高能化合物，是一種重要的軍用次級(jí)dynamite，具有出色的熱穩(wěn)定性。它首次在美國(guó)通過使用三氟乙酸 (TFA) 在室溫下氧化 2,6- diamino-3,5-dinitropyrazine (ANPZ) 合成 [Pagoria, 1998]。然而，在實(shí)踐中，通過經(jīng)典合成路線合成這種dynamite的前體（ANPZ）是相當(dāng)困難的。因此，該報(bào)告的作者使用了DAPO 工藝，其中 LLM-105 是通過使用 90% 的硝酸對(duì) DAPO（2,6-diaminopyrazine-1-oxide）進(jìn)行硝化并泵送通過商業(yè)微反應(yīng)器系統(tǒng)來合成的。最終產(chǎn)品表現(xiàn)出高純度，并且該過程具有極強(qiáng)的可重復(fù)性。此外，與分批模式相比，總合成時(shí)間減少了，并且不需要在 10% 發(fā)煙硫酸中使用危險(xiǎn)的 100% 硝酸或硝酸鹽。此外，微反應(yīng)器消除了放熱失控反應(yīng)的可能性，使整個(gè)過程更加安全。

Graz連續(xù)流合成與處理中心 (CCFLOW) 的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了另一項(xiàng)值得注意的研究 [Kappe et al., 2020]。 在這項(xiàng)研究中，高濃度硝酸（發(fā)煙，99%）和發(fā)煙（發(fā)煙硫酸）硫酸（在某些情況下與乙酸或乙酸酐一起）被用作硝化劑。 這種方法使作者能夠開發(fā)一種可擴(kuò)展的連續(xù)流動(dòng)方法，用于 4-fluoro-2-methoxyaniline（一種用于生產(chǎn)治療非小細(xì)胞肺癌的藥物的關(guān)鍵 API）的乙?；拖趸?。 通過使用更大的流動(dòng)反應(yīng)器，該過程成功地從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到中試規(guī)模。 在該研究期間進(jìn)行的反應(yīng)通常非?？焖偾曳艧?。 此外，一些用于硝化的混合物（特別是 HNO3/H2SO4 與乙酸酐）會(huì)形成高度爆炸性的乙酰硝酸鹽 (CH3C(O)ONO2)。

最近的一份報(bào)告描述了使用微通道法合成爆炸性 TATB（1,3,5-triamino-2,4,6-trinitrobenzo），即由硼硅酸鹽玻璃制成的微反應(yīng)器 [Weifei et al., 2020 ]。 TATB 是一種耐熱dynamite，具有非常低的爆轟敏感性和高熱穩(wěn)定性。 該裝置分為三個(gè)相互隔離的模塊，以避免危險(xiǎn)源的耦合并降低過程風(fēng)險(xiǎn)。 該合成包括幾個(gè)關(guān)鍵和危險(xiǎn)的步驟（如硝化），并涉及使用危險(xiǎn)試劑（如濃硝酸），但最終證明是傳統(tǒng)批處理方法的有吸引力的替代方案。

還有一些關(guān)于使用微反應(yīng)器合成具有商業(yè)價(jià)值的其他液態(tài)硝基dynamite（或其他液態(tài)硝酸酯及其衍生物）的專利。 最早的一個(gè)來自德國(guó)（由 Dynamit Nobel GmbH 公司申請(qǐng)）。 該專利已在世界范圍內(nèi)公布，涉及一種生產(chǎn)液態(tài)硝酸酯（例如硝化甘油）的方法，其中多元醇通過硝酸化酸進(jìn)行酯化，反應(yīng)在一個(gè)或多個(gè)微反應(yīng)器中進(jìn)行 [Türcke, 2012]。 另一個(gè)例子是關(guān)于鏈烷二醇單硝化的有效方法的美國(guó)專利。 據(jù)稱，該過程對(duì)于操作員來說是易于控制和安全的 [Francescutti, 2008]。

德國(guó)普芬茨塔爾弗勞恩霍夫化學(xué)技術(shù)研究所 (ICT) 的研究人員發(fā)表了一份關(guān)于硝化甘油制造的有趣報(bào)告。 他們進(jìn)一步開發(fā)了一種在定制微反應(yīng)器工藝中更安全地生產(chǎn)硝化甘油（上述專利由同一團(tuán)隊(duì)詳細(xì)闡述）以及其他液體硝酸酯dynamite（例如乙二醇二硝酸酯ethylene glycol dinitrate，EGDN）的方法 [Türcke，2012]。 這些微反應(yīng)器連續(xù)工作； 基礎(chǔ)材料通過微小的通道流入裝配線上的反應(yīng)室。 在這里，它們相互反應(yīng)幾秒鐘，然后通過其他通道進(jìn)入第二個(gè)微反應(yīng)器進(jìn)行純化。 ICT 的研究人員已經(jīng)為許多其他化學(xué)過程建造了反應(yīng)器——不僅用于制造dynamite。 一個(gè)例子是生產(chǎn)用于有機(jī)發(fā)光二極管 (OLED) 的聚合物的微反應(yīng)器，這種聚合物常見于顯示器和監(jiān)視器中。

Fraunhofer ICT 的經(jīng)驗(yàn)可以追溯到 20 年前，通過微反應(yīng)器中的硝化過程生產(chǎn)其他高能化合物。 N,N’-dialkyl substituted在微反應(yīng)器中的硝化就是此類工作的一個(gè)例子 [Antes 等人，2001 年]。 該工藝是生產(chǎn) DNDA 脂肪族硝胺（二硝基二氮雜烷dinitrodiazaalkanes）的關(guān)鍵步驟，可用作高能粘合劑的組分（以2,4-dinitrodiazapentane，2,4-dinitrodiazahexane和3,5-dinitrodiazaheptaneunder的低共熔混合物的形式），稱為 DNDA57）[Antes 等人，2012 年]。 該物質(zhì) DNDA57 已由德國(guó)公司 DynITEC GmbH 進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)。

最近在 FOI（瑞典國(guó)防研究機(jī)構(gòu)）采用了一種使用先進(jìn)流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)的類似方法來生產(chǎn) TEGDN（三甘醇二硝酸酯triethylene glycol dinitrate），它是dynamite和推進(jìn)劑配方中有用的高能增塑劑 [Ek，2021]。 在另一份報(bào)告中，北京理工大學(xué)的中國(guó)研究人員十年前在基于芯片的微反應(yīng)器中以高產(chǎn)率合成了 TEGDN [Han et al., 2010]。 他們使用硝酸和硫酸的混合物，發(fā)現(xiàn)二甘醇的最佳硝酸/酒精摩爾比為 5，三甘醇為 4，三甘醇二硝酸酯的產(chǎn)率超過 86%。

最后，與微反應(yīng)器耦合的微流控振蕩器最近成功用于重結(jié)晶、晶體生長(zhǎng)和制備HNS (2,2′,4,4′,6,6′-hexanitrostilbene) 和 HMX 復(fù)合dynamite [Zhao et al. , 2018]。

2、多氮化合物（Polynitrogen compounds）

四唑Tetrazoles，特別是5-substituted tetrazoles（一種五元氮雜化合物）是一類重要的含氮雜環(huán)，廣泛用于合成高密度能源材料，如推進(jìn)劑和dynamite。目前合成這些化合物的方法通常繁瑣、危險(xiǎn)，并且會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)。例如，5-硝基四唑鈉二水合物5‐nitrotetrazolate dihydrate (NaNT) 是一種有用的前體化合物，可用于合成無鉛起爆藥 [Klap?tke, 2017]。其他四唑衍生物（例如 5-硝基四唑銨5-nitrotetrazolate）被認(rèn)為是新一代富氮高能材料，其通常具有低靈敏度和良好的能量特性（例如高爆速和壓力）的特點(diǎn)。此外，它們相對(duì)更容易合成，特別是與例如五唑類（非常敏感）相比。因此，許多四唑衍生物（例如雙四唑）是有趣的候選物，可作為環(huán)境友好的二次高能dynamite找到應(yīng)用。與傳統(tǒng)的高能物質(zhì)不同，它們不是通過分子碳主鏈的氧化來獲取能量，而是通過它們的高（相對(duì)）熱來獲取能量 [Klap?tke, 2017]。這是因?yàn)榈又g的三鍵 (N2) 比其他化合物中的 N-N 單鍵或雙鍵更有活力。

從 5-氨基四唑5-aminotetrazole合成 NaNT 的最有效方法涉及形成具有潛在危險(xiǎn)的四唑-重氮中間體。然而，許多重氮鹽是熱不穩(wěn)定的并且對(duì)摩擦和沖擊敏感（這是商業(yè)生產(chǎn)仍未真正擴(kuò)大規(guī)模的原因）。 2005 年在麻省理工學(xué)院實(shí)現(xiàn)了通過使用相對(duì)安全的方法（例如連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)）合成 5-硝基四唑鈉 5-nitrotetrazolate的首批方法之一 [Kralj 等，2005]。該方法隨后獲得了 Pacific Scientific Energetic Materials Corporation 的專利 [Renz et al., 2007]。在他們的工藝中，硝基四唑鈉的制備是通過氨基四唑、硝酸和亞硝酸鈉反應(yīng)形成第一反應(yīng)產(chǎn)物，然后將該中間產(chǎn)物與堿反應(yīng)形成硝基四唑鈉。這種方法避免了極不穩(wěn)定的重氮四唑化合物的形成。整個(gè)過程在環(huán)境溫度下在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中進(jìn)行。 Pacific Scientific Energetic Materials 進(jìn)一步改進(jìn)了該工藝（并獲得了專利），該工藝的危害性更小，從而實(shí)現(xiàn)了更高效、更大規(guī)模的制造工藝 [Bragg et al., 2016]。

麻省理工學(xué)院的另一個(gè)研究小組報(bào)告了一種安全、高效和可擴(kuò)展的流動(dòng)合成 5 取代四唑5‐substituted tetrazoles的方法 [Palde & Jamison, 2011]。作者證明，與疊氮酸 (HN3) 相關(guān)的危害基本消除，避免了對(duì)沖擊敏感的金屬疊氮化物，如 Zn(N3)2，殘留的 NaN3 與 NaNO2 一起淬火。這種方法似乎是一種更安全的合成四唑替代方法，無需事先生成高危 HN3 及其隨后與腈類 (R-C≡N) 的反應(yīng)。作者強(qiáng)調(diào)，他們的新流入工藝優(yōu)勢(shì)（例如高產(chǎn)率、最少的 HN3 生成和短反應(yīng)時(shí)間）是可能的，因?yàn)檫@些反應(yīng)是在高溫（190°C）下進(jìn)行的。反過來，這一關(guān)鍵反應(yīng)因子是可行的，因?yàn)檎麄€(gè)過程在 NMP（NMethyl-2-pyrrolidone）和水混合物中流動(dòng)，并且沒有 HN3 可以積累到爆炸水平的頂部空間。作者還聲稱，由于該過程是在流動(dòng)中進(jìn)行的，因此該方法可以按比例放大以制造更大量的 5-取代四唑5-substituted tetrazoles。

最近的一份報(bào)告描述了在南特大學(xué)進(jìn)行的用于合成 5-取代-1H-四唑5-substituted 1Htetrazoles的有效連續(xù)流動(dòng)工藝 [Le Grognec 等人，2020 年]。 在這種新穎的方法中，作者在聚合物負(fù)載的有機(jī)錫疊氮化物（原位生成，然后固定在填充床反應(yīng)器中）和有機(jī)腈之間進(jìn)行了流動(dòng)反應(yīng)，在最后一步中獲得了纈沙坦。 此外，根據(jù)作者的說法，該方法相當(dāng)簡(jiǎn)單且相對(duì)較快（因?yàn)樗枰L(zhǎng)達(dá) 15 分鐘），并保證產(chǎn)品中錫殘留的濃度較低（<5 ppm）。 纈沙坦(Valsartan )是一種用于治療高血壓的藥物； 然而，該工藝也可用于制造其他四唑衍生物，包括烈性dynamite。

3、疊氮化物和styphates

自19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)以來，疊氮化物因其高反應(yīng)性和作為有機(jī)合成中間體的有用性而被開發(fā)。 各種化學(xué)生產(chǎn)過程都依賴于有機(jī)和無機(jī)疊氮化物的使用，包括藥品、新型火箭推進(jìn)劑和農(nóng)用化學(xué)成分的生產(chǎn)。 一些有機(jī)和無機(jī)疊氮化物具有很強(qiáng)的爆炸性，因?yàn)榀B氮基具有高能量（由于 N≡N 鍵）。 由于分子氮的形成，微量的酸或某些金屬鹽可能會(huì)催化它們的爆炸性分解。 此外，許多疊氮化物（尤其是無機(jī)疊氮化物）對(duì)熱和沖擊刺激具有很高的敏感性。

2011 年的一篇論文描述了小體積和高度受控的反應(yīng)條件如何使連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器成為合成有機(jī)疊氮化物等潛在爆炸性化合物的理想系統(tǒng) [Delville 等人，2011 年]。 作者使用小規(guī)模（半自動(dòng)）連續(xù)流動(dòng)裝置，使用咪唑-1-磺酰疊氮化物鹽酸鹽 imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride作為重氮轉(zhuǎn)移試劑，從芐胺生產(chǎn)芐基疊氮化物。 此外，還進(jìn)行了反應(yīng)優(yōu)化（使用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）以及將實(shí)驗(yàn)放大到克級(jí)。

奧司他韋（Oseltamivir）以 Tamiflu 品牌銷售，是目前由 Hoffmann-La Roche 生產(chǎn)的一種抗流感藥物。達(dá)菲的大多數(shù)合成路線都涉及潛在的爆炸性疊氮化物化學(xué)。因此，開發(fā)可大規(guī)模采用的可替代的、安全的達(dá)菲合成工藝具有極大的興趣。一篇相對(duì)較新的論文描述了在流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)中使用具有潛在危險(xiǎn)的疊氮化物中間體來合成達(dá)菲 [Sagandira & Watts, 2019]。當(dāng)使用合適的微反應(yīng)器系統(tǒng)時(shí)，可以解決與使用疊氮化物中間體（作為疊氮化劑）相關(guān)的安全問題。作者采用兩步法，在熱控流動(dòng)微反應(yīng)器中使用各種疊氮化劑。疊氮化物中間體在完全轉(zhuǎn)化下安全合成，分離產(chǎn)率大于 89%。此外，一些反應(yīng)似乎相對(duì)容易擴(kuò)大規(guī)模，使微反應(yīng)器技術(shù)成為合成Tamiflu達(dá)菲的可行工具。

荷蘭公司 InnoSyn [InnoSyn, 2021] 報(bào)告了另一項(xiàng)關(guān)于流動(dòng)中疊氮化物化學(xué)的研究。他們的方法有助于安全使用疊氮化鈉來制造其他潛在危險(xiǎn)（爆炸性）成分，例如三唑和四唑。這些分子功能部分（尤其是唑類）經(jīng)常出現(xiàn)在新的 API 中，或者用作具有高能官能團(tuán)硝基 (-NO2)、硝基 (-ONO2)、亞硝基 (-NNO2) 和硝基氨基 (-NH–NO2) 的有吸引力的雜環(huán)骨架) 以取代傳統(tǒng)上使用的高性能dynamite。然而，它們的生產(chǎn)和在間歇過程中單獨(dú)使用疊氮化鈉可能會(huì)帶來重大的安全問題。這是因?yàn)榀B氮化鈉具有劇毒，容易形成更致命的HN3，而且許多金屬疊氮化物對(duì)沖擊敏感且易爆。由于沒有危險(xiǎn)混合物的積累，流動(dòng)化學(xué)似乎是許多涉及使用這種危險(xiǎn)試劑的合成的特別好的方法。

另一項(xiàng)研究 [Gutmann 等人，2012 年] 描述了 HN3 的原位生成，其要么來自與乙酸混合的疊氮化鈉水溶液進(jìn)料，要么來自與甲醇在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中混合的純疊氮化三甲基甲硅烷基。 作者聲稱，盡管 HN3 具有爆炸性，但該過程可以在非常高的溫度下安全地進(jìn)行，并且產(chǎn)率相對(duì)較高。

重金屬疊氮化物是眾所周知的初級(jí)強(qiáng)力dynamite。 疊氮化鉛 (Pb(N3)2) 在各種爆破帽和雷管中的使用歷史悠久，可能是軍事和商業(yè)部門使用最廣泛的初級(jí)dynamite。 更敏感的是疊氮化銀 (AgN3)，由于其高成本和光敏特性，它在實(shí)際應(yīng)用中的使用并不多。 最近的一項(xiàng)研究表明，通過使用類似微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)，快速制備具有改進(jìn)物理性能的疊氮化銀是一種安全有效的方法的可行性。 作者利用微流體平臺(tái)制備了“超混合復(fù)合dynamite” [Chen et al., 2020]。

埃因霍溫理工大學(xué)最近的另一份報(bào)告描述了使用流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及危險(xiǎn)重氮鹽的兩步合成，這是一種敏感的爆炸性化合物 [Kuijpers 等人，2020]。 這種危險(xiǎn)的中間體化合物可以隨后反應(yīng)掉以產(chǎn)生重氮染料。 該研究是在流動(dòng)中進(jìn)行的多步反應(yīng)的一個(gè)例子，并令人信服地展示了如何處理危險(xiǎn)的中間體。 敏感的重氮鹽在第一步中生成，并立即在親電取代反應(yīng)中反應(yīng)消失。 此外，研究涉及使用廉價(jià)且易于操作的毛細(xì)管微反應(yīng)器，并且每個(gè)實(shí)驗(yàn)中只有一個(gè)注射泵。

苯乙烯酸，尤其是它的一些金屬鹽也是爆炸性物質(zhì)。 Styphnates 對(duì)沖擊和摩擦非常敏感，尤其是在干燥時(shí)。 這就是為什么它們中的一些被用作典型的初級(jí)dynamite（例如，用作底火）。 聚苯硫酚特別有效，因?yàn)橹恍枰倭康倪@種初級(jí)dynamite就可以引起爆燃到起爆的轉(zhuǎn)變，因此具有悠久的使用歷史。 中國(guó)南京理工大學(xué)的團(tuán)隊(duì)幾年來一直在通過分段流合成方法優(yōu)化合成苯并苯二甲酸鉛（barium and Lead trinitroresorcinate）[Zhou et al., 2016], [Zhou et al., 2016] al., 2020] & [Zhao et al., 2017]。 他們使用微反應(yīng)器系統(tǒng)的方法證明了這些危險(xiǎn)離子材料的連續(xù)、安全和有效合成的潛力。

4、過氧化物和過酸（Peroxides and peracids）

關(guān)于使用流動(dòng)化學(xué)設(shè)備生產(chǎn)具有工業(yè)意義的某些有機(jī)過氧化物的各種研究。 然而，有機(jī)過氧化物的合成和處理伴隨著各種挑戰(zhàn)和需要解決的安全問題。

弗勞恩霍夫 ICT-IMM 和聯(lián)邦研究所的一項(xiàng)聯(lián)合研究工作描述了使用配備孔型插件的簡(jiǎn)單毛細(xì)管微反應(yīng)器合成過氧新戊酸叔丁酯 (TBPP) 和過氧-2-乙基己酸叔丁酯 (TBPEH) 材料研究與測(cè)試 (BAM) [Illg 等人，2016 年]。 這些物質(zhì)是聚合過程（例如乙烯和苯乙烯聚合）的催化劑。 后一種過氧化物特別敏感，通常必須與惰性固體一起儲(chǔ)存或運(yùn)輸以減輕爆炸危險(xiǎn)。

一些有機(jī)氫過氧化物是液體dynamite，例如過氧化甲乙酮（2,2-二氫過氧丁烷），也稱為 MEKP。這種化合物是一種高效的催化劑，被聚合物工業(yè)廣泛使用。然而，這種透明液體在純凈時(shí)對(duì)熱、摩擦、沖擊、火焰或其他點(diǎn)火源非常敏感，在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸方面存在風(fēng)險(xiǎn)。這就是為什么商業(yè)甲基乙基酮過氧化物是化合物的混合物并且通常以含有約 60% 過氧化物的混合物與鄰苯二甲酸二甲酯混合供應(yīng)的原因之一。華東理工大學(xué)已經(jīng)證明，MEKP 可以在微反應(yīng)器中用中等濃度的過氧化氫以高通量合成，用于現(xiàn)場(chǎng)和按需生產(chǎn) [Zhang et al., 2010]。作者還研究了酸濃度、停留時(shí)間、進(jìn)料速率和比例以及反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響。他們表明，在優(yōu)化的條件下，反應(yīng)可以在幾秒鐘內(nèi)完成，產(chǎn)物中殘留的甲基乙基酮（MEK）低于 2%，質(zhì)量活性氧分?jǐn)?shù)高于 22%。符合工業(yè)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。

還有其他研究使用微反應(yīng)器系統(tǒng)和過氧化氫作為合成其他不穩(wěn)定化合物的反應(yīng)物。印度國(guó)家理工學(xué)院最近的一份報(bào)告描述了使用康寧先進(jìn)流動(dòng)反應(yīng)器 (AFR) 合成過甲酸 (PFA) 的實(shí)驗(yàn)方法 [Gaikwad 等人，2017 年]。 PFA 是一種無毒化學(xué)品，常用于化學(xué)、醫(yī)療和食品工業(yè)。它也是一種非常不穩(wěn)定和易爆的化學(xué)物質(zhì)，因?yàn)榧词故?50% 的溶液也具有高度反應(yīng)性，因此必須在 12 小時(shí)內(nèi)使用。 PFA 的加工和運(yùn)輸是有風(fēng)險(xiǎn)的（由于自動(dòng)加速和不受控制的反應(yīng)），因此使用微反應(yīng)器生產(chǎn)它可能是有利的。作者研究了不同參數(shù)的影響，例如溫度、流速（停留時(shí)間）、催化劑和反應(yīng)物濃度。先進(jìn)流動(dòng)反應(yīng)器體積小，可提供強(qiáng)化微尺度連續(xù)工藝的全部?jī)?yōu)勢(shì)，但能夠滿足工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。該研究證明了與間歇反應(yīng)器相比，在低溫下以最佳反應(yīng)條件獲得最大轉(zhuǎn)化率的可行性。通過微反應(yīng)技術(shù)生產(chǎn)有機(jī)過氧化物的方法也是歐洲專利局專利的主題 [Azzawi et al., 2006]。

最后，發(fā)現(xiàn)催化微反應(yīng)器在從氫和氧直接合成過氧化氫方面表現(xiàn)出非凡的活性 [Ranganathan & Sieber, 2018]。過氧化氫是一種重要的化學(xué)物質(zhì)，也是一種濃縮（或純）形式的高能材料。它是通過蒽醌氧化工藝在工業(yè)上生產(chǎn)的，該工藝非常耗能，因此不環(huán)保。因此，對(duì)從其元素成分直接合成過氧化物進(jìn)行了大量研究。然而，使用微反應(yīng)器直接合成過氧化物的困難之一是將金屬催化劑摻入這種反應(yīng)器的管道中。一種解決方案可能是將 Au-Pd 合金摻入二氧化硅涂層的毛細(xì)管微反應(yīng)器的壁上。設(shè)計(jì)的創(chuàng)新之處在于催化顆粒是通過逐層自組裝在微反應(yīng)器壁上原位形成的，從而產(chǎn)生多層催化劑。通過使用這種方法，研究人員能夠以 40% 的 H2 轉(zhuǎn)化率和 70% 的選擇性生產(chǎn) 210 mol H2O2/(kgcat·h)。

5、高能離子液體（Energetic ionic liquids）

離子液體是一類熔點(diǎn)低于 100 °C 的非分子離子化合物。 這些化合物是液態(tài)鹽，因此它們不需要任何其他溶劑（事實(shí)上，它們可以成為一些揮發(fā)性有機(jī)溶劑的環(huán)保替代品）。 這類化合物還包括高能離子液體，它們是一種相對(duì)較新的dynamite和火箭推進(jìn)劑。 具有相對(duì)高溫高能離子液體通常由咪唑（imidiazole）或 1,2,4-三唑鹽（1,2,4-triazole salts）以及四唑衍生物組成 [Klap?tke, 2017]。 這些化合物作為新一代穩(wěn)定的高能材料和單推進(jìn)劑，特別是作為自燃、火箭推進(jìn)劑，引起了人們的極大興趣。

越來越多的研究描述了成功實(shí)施用于離子液體合成的微反應(yīng)器技術(shù)。 連續(xù)運(yùn)行的微反應(yīng)器系統(tǒng)可用于大規(guī)模合成離子液體，這有時(shí)對(duì)分批工藝來說是個(gè)問題。 例如，烷基化步驟有時(shí)容易發(fā)生熱失控反應(yīng)，因此可能是一個(gè)限制步驟 [Waterkamp et al., 2007]。

據(jù)報(bào)道，使用連續(xù)運(yùn)行的微反應(yīng)器系統(tǒng) [Waterkamp 等人，2007 年] 可以更深入地合成 1-丁基-3-甲基咪唑溴化物1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([BMIM]Br)。 使用這種微反應(yīng)器系統(tǒng)，作者甚至能夠在高溫（高達(dá) 85°C）下對(duì)強(qiáng)放熱烷基化過程進(jìn)行熱控制，從而在無溶劑環(huán)境中獲得高反應(yīng)速率。 獲得的產(chǎn)品純度高于 99%。 與傳統(tǒng)的批處理過程相比，所取得的結(jié)果表明空間-時(shí)間-產(chǎn)量增加了 20 多倍。

美國(guó)國(guó)防部計(jì)劃使用現(xiàn)成的微反應(yīng)器設(shè)備制造高能離子液體，然后將其轉(zhuǎn)移到化學(xué)工業(yè) [美國(guó)國(guó)防部，2017 年]。 目標(biāo)是開發(fā)一種安全、低成本和連續(xù)生產(chǎn)高能離子液體的方法，并合成在混合時(shí)可生產(chǎn) AF-M315E（先進(jìn)火箭自燃液體單推進(jìn)劑）的原材料。

6、爆炸性的揮發(fā)性化合物（Explosive volatile compounds）

半透性聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 膜在充分應(yīng)用于微反應(yīng)器系統(tǒng)時(shí)可以分離兩個(gè)相鄰的通道，通常一個(gè)包含液相，另一個(gè)包含氣相。 最近，這種方法能夠就地和按需產(chǎn)生許多爆炸性氣體、有毒氣體或揮發(fā)性化合物。

例如，重氮甲烷是一種極其敏感的爆炸性和有毒氣體。 然而，它也是有機(jī)化學(xué)中一種有價(jià)值且用途廣泛的介質(zhì)。 它用于從羧酸制備甲酯、酮或羧酸的同系化（Arndt-Eistert 反應(yīng)）和環(huán)丙烷化反應(yīng)。

文獻(xiàn) [Struempel et al., 2008] 報(bào)道了從市售前體 Diazald 中釋放出重氮甲烷。 二氮雜 (N-methyl-N-nitroso-p-toluenesulfonamide) 用作重氮甲烷的相對(duì)安全且易于處理的前體。 本研究使用了市售的微反應(yīng)器（Little Things Factory GmbH，ST-MI018 型，0.12 mL 內(nèi)部體積）。 該解決方案能夠?qū)⒅氐淄樵晦D(zhuǎn)化為所需產(chǎn)品，避免處理和儲(chǔ)存爆炸性重氮甲烷溶液，從而使該介質(zhì)可用于精細(xì)化工領(lǐng)域。

三氟甲基重氮甲烷是一種爆炸性、毒性和高揮發(fā)性化合物，是有機(jī)合成（用于引入三氟甲基）的寶貴試劑。 已經(jīng)表明，它可以在管中管反應(yīng)器中由相應(yīng)的胺和亞硝酸鈉水溶液制備 [Kappe & Pieber, 2016]。 作者假設(shè)類似的方法可用于氰化氫 (HCN) 的制備——使用氰化鈉 (NaCN) 和硫酸的水溶液。 此外，相信這個(gè)概念可以以相對(duì)簡(jiǎn)單的方式擴(kuò)展用于原位產(chǎn)生用于有機(jī)合成的其他氣體。

在最近的出版物 [Hone & Kappe, 2020] 中討論了使用膜微反應(yīng)器按需生成、分離和反應(yīng)多種氣體。 他們的工作包括一氧化碳、重氮甲烷、三氟甲基重氮甲烷、氰化氫、氨和甲醛等危險(xiǎn)氣體。 單通道微反應(yīng)器主要用于氣液反應(yīng)。 具有異常大表面積的半透膜允許分離氣體和低分子量化合物。 膜對(duì)于確保氣體產(chǎn)生和消耗發(fā)生在兩個(gè)單獨(dú)的通道中是必要的。 作者聲稱，該概念對(duì)于將來用于有機(jī)合成的“難以處理”的氣體特別有用。

微反應(yīng)器技術(shù)無疑提供了處理其他危險(xiǎn)化合物的優(yōu)勢(shì)，例如非常易揮發(fā)和有毒的化合物。 以前出于安全原因被認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)很大的合成，例如涉及肼、光氣或氰化物的合成，可能會(huì)使用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)以相對(duì)較低的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行。 一個(gè)例子是從肼和分子氧合成二亞胺（二氮烯） [Fanelli et al., 2017]。

7、總結(jié)

流動(dòng)化學(xué)被視為一種顛覆性的創(chuàng)新，它擴(kuò)展了化學(xué)的視野并開辟了新的市場(chǎng)可能性。 除了制藥應(yīng)用，流動(dòng)化學(xué)正在擴(kuò)展到有機(jī)金屬化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品、聚合物、多肽、納米材料和高能材料合成。

與傳統(tǒng)的批量合成相比，流動(dòng)化學(xué)提供了許多潛在的好處。 例如，流動(dòng)反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)（例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng)（例如硝基芳族化合物的氧化））過程中產(chǎn)生的熱量（高表面體積比） . 流動(dòng)反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個(gè)數(shù)量級(jí)，這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點(diǎn)。

流動(dòng)化學(xué)也非常適合通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化，這是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計(jì)方法，可以更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間，包括交叉因素相互作用。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動(dòng)化的方式進(jìn)行控制，并且還可以直接計(jì)劃一系列實(shí)驗(yàn)。

迄今為止，dynamite生產(chǎn)領(lǐng)域一直以傳統(tǒng)的批處理為主。 然而，流動(dòng)化學(xué)的固有優(yōu)勢(shì)正在引起人們的興趣，因?yàn)樗锌赡芴岣吆懿牧仙a(chǎn)的安全性、可重復(fù)性和效率。我們回顧了 40 多篇關(guān)于應(yīng)用流動(dòng)化學(xué)合成高能材料（即dynamite、推進(jìn)劑和煙火）的出版物。 所涉及的化合物包括硝基化合物、多氮化合物、疊氮化物、styphnates、過氧化物、過酸和高能離子液體，大約四分之三的出版物來自過去 10 年。

展望未來，我們可以期待流動(dòng)化學(xué)工藝在新化合物的選擇、優(yōu)化和合成自動(dòng)化的趨勢(shì)中發(fā)揮核心作用。 我們預(yù)計(jì)流動(dòng)化學(xué)也將在某些高能材料的工業(yè)生產(chǎn)中得到更大規(guī)模的應(yīng)用，從而有助于提高工藝的安全性。

來源：Flow chemistry and the synthesis of energetic materials

doi:10.2760/097972