在流動化學(xué)系統(tǒng)中，原料試劑或前體被泵送到混合接頭并流入溫控反應(yīng)器。 流動化學(xué)的主要優(yōu)點是反應(yīng)器的表面積大。 由于高傳質(zhì)速率和快速散熱，這有利于劇烈混合，從而可以安全地進(jìn)行高度放熱反應(yīng)。 通過使用流動化學(xué)，可以開發(fā)更快、更安全、自動化、可擴(kuò)展的程序，并獲得高純度產(chǎn)品。

流動化學(xué)的第一個工業(yè)應(yīng)用主要是在制藥領(lǐng)域。 如今，將工藝從批次轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃邮瞧渌I(yè)應(yīng)用（包括香精香料）的重要目標(biāo)。 原因是一些應(yīng)用涉及高度放熱或危險的硝化反應(yīng)。 流動化學(xué)的應(yīng)用對于與相當(dāng)大的安全風(fēng)險相關(guān)的過程很重要。 流動化學(xué)可以通過良好控制的壓力、穩(wěn)定的溫度、均勻混合和快速散熱來提高安全性。 此外，由于試劑的連續(xù)流動和合成產(chǎn)物的去除，反應(yīng)器中隨時存在較少量的有害物質(zhì)。 然而，盡管流動化學(xué)具有潛在優(yōu)勢，但高能材料傳統(tǒng)上是在間歇反應(yīng)器中制備的。

然而，由于諸如沉淀和系統(tǒng)與試劑的兼容性等問題，將批處理方法轉(zhuǎn)換為流動化學(xué)可能很復(fù)雜。 通常，由于試劑經(jīng)過修改以與流動化學(xué)過程兼容，因此需要重新優(yōu)化該方法。 由于流動化學(xué)可能不會對所有反應(yīng)都有益，因此只有在可以實現(xiàn)明顯的好處（例如，提高安全性）時，將已建立的批處理過程更改為連續(xù)流動才有意義。

流動化學(xué)系統(tǒng)主要組成部分

流動化學(xué)系統(tǒng)的組件可分為兩類：基本組件和可選組件。 流動化學(xué)系統(tǒng)的基本部件是在流動中進(jìn)行反應(yīng)所必需的組件，即泵（進(jìn)樣設(shè)備），反應(yīng)器，壓力調(diào)節(jié)器和收集裝置。 系統(tǒng)還可以包括用于增強(qiáng)過程自動化或用于實時監(jiān)控反應(yīng)的可選組件。圖1描繪了一個完整的流動化學(xué)系統(tǒng)的代表性示例。

圖1.完整的流動化學(xué)系統(tǒng)?例 [來源：Guidi et al., 2020, 根據(jù)CC BY 3.0 許可]。

泵

泵以受控的流速將試劑和溶劑輸送到反應(yīng)器。 在流動化學(xué)中，使用的泵主要是 HPLC 泵和注射泵。 使用的泵類型通常取決于流動化學(xué)系統(tǒng)的供應(yīng)商。 這兩種泵的基本優(yōu)點是它們能夠在一定范圍的背壓和不同粘度的溶劑/試劑中保持穩(wěn)定的流速。

HPLC泵的主要優(yōu)點是流量可以連續(xù)的輸送，而注射泵必須在注射器液體空時重新填充。為了克服這個問題，開發(fā)了所謂的推拉式雙注射泵。為確保連續(xù)流動，該系統(tǒng)包括兩個注射器，可通過單個驅(qū)動器上的相對注射器同時提供輸液和抽出。 HPLC泵的主要缺點與低流速下的高脈動，導(dǎo)致在非常低的流速下不準(zhǔn)確。使用 HPLC 泵時，泵送低沸點溶劑可能會出現(xiàn)問題。注射泵沒有任何流量和壓力脈動，并在流量范圍（從 1.0 μl/min 到 250 ml/min）內(nèi)提供高度靈活性。根據(jù)所需的流速，使用不同體積的可互換注射器可以實現(xiàn)寬范圍的流速。注射泵的主要缺點是玻璃注射泵不能在高壓下運(yùn)行。

另一種偶爾用于流動化學(xué)系統(tǒng)的泵是蠕動泵。 蠕動泵的主要優(yōu)點是試劑/溶劑與泵送系統(tǒng)沒有任何直接接觸。 此外，它們可以泵送分散良好的漿液和氣體，而注射器或 HPLC 泵并不總是能夠做到這一點。 蠕動泵的主要缺點是它們可以運(yùn)行的壓力有限（<10 bar）和流速精度低（特別是在低流速下）。

反應(yīng)器

反應(yīng)器是反應(yīng)物和反應(yīng)在良好控制的條件下進(jìn)行混合的地方(如反應(yīng)溫度、混合比、停留時間)。下面介紹三種主要類型的反應(yīng)器。

盤管反應(yīng)器是管式反應(yīng)器，通常放置在玻璃歧管中，可實現(xiàn)快速混合和均勻的溫度，整個反應(yīng)體積中沒有熱點。 它們通常由 PTFE 等惰性材料制成，但如果需要更高的溫度 (>150 °C)，也可以由不銹鋼或哈氏合金制成。

玻璃芯片微反應(yīng)器是放置在玻璃上的微結(jié)構(gòu)裝置，可實現(xiàn)出色的可見性和反應(yīng)跟蹤。 它們通常在微升級別，最高可達(dá)毫升。 這些反應(yīng)器非常適合進(jìn)行微尺度反應(yīng)，并且它們還提供增強(qiáng)的混合效率。 在某些情況下，引入外部能量以誘導(dǎo)混合（主動微混合器）。

柱式反應(yīng)器或固定床反應(yīng)器由玻璃歧管內(nèi)的柱組成。 柱式反應(yīng)器用于通過使用催化劑、固載試劑或清除劑來進(jìn)行固相化學(xué)。

壓力調(diào)節(jié)器

壓力調(diào)節(jié)器是任何流動化學(xué)系統(tǒng)的一個非常重要的部分，因為較高的壓力使反應(yīng)能夠在高于溶劑沸點的溫度下發(fā)生。 此外，當(dāng)需要時，它有助于氣體在反應(yīng)混合物中的更高溶解度。 一種選擇是有一個可調(diào)節(jié)的壓力調(diào)節(jié)器，它允許用戶準(zhǔn)確地定義反應(yīng)中所需的背壓。 一種更簡單、成本更低的裝置是靜態(tài)背壓調(diào)節(jié)器 (BPR)，它是一種筒式裝置，當(dāng)流體擠壓彈簧柱塞時，產(chǎn)生所需的背壓。

采集裝置

收集設(shè)備允許系統(tǒng)根據(jù)軟件設(shè)置中定義的產(chǎn)品的實時純度來啟動和停止輸出流的收集。 自動餾分收集器有助于過程的自動化和收集的選擇性。 這通常是通過使用流動化學(xué)軟件中的“分散建模工具”來實現(xiàn)的，該軟件對反應(yīng)器內(nèi)發(fā)生的軸向分散進(jìn)行建模。 這用于預(yù)測反應(yīng)混合物流的穩(wěn)態(tài)部分，從而確保收集到最佳質(zhì)量的產(chǎn)品。 當(dāng)自動餾分收集器集成在流動化學(xué)系統(tǒng)中時，這對樣品收集特別有益。

可選組件

附加組件可用于增強(qiáng)過程的自動化，包括收集具有所需特性的產(chǎn)品或用于實時監(jiān)控分析。

純化模塊可以是填充有清除劑或流動分離器的柱，其能夠基于疏水膜進(jìn)行液液萃取。 這可以通過應(yīng)用完全自動化的過程來收集純化的最終產(chǎn)品。

在線分析裝置用于通過流路中的分析流通池實時監(jiān)測合成過程。 分析基于光譜技術(shù)，如 FTIR、NIR、拉曼、UV-VIS。 最近 NMR 也應(yīng)用于流動化學(xué)在線分析。

反應(yīng)器配置

通常，選擇反應(yīng)器應(yīng)滿足反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)速率和生產(chǎn)能力提出的所有要求。 選擇反應(yīng)器時必須考慮的其他參數(shù)是反應(yīng)熱、傳熱系數(shù)和反應(yīng)器尺寸。

間歇反應(yīng)器

間歇式反應(yīng)器在反應(yīng)開始前將所有原料放入反應(yīng)器中進(jìn)行操作，一旦反應(yīng)完成，產(chǎn)物就會被移除。 間歇反應(yīng)器用途廣泛，適用于所有類型的化學(xué)反應(yīng)，包括精細(xì)化學(xué)品、聚合物、肽和納米顆粒的合成。 間歇反應(yīng)器的大小從小型實驗室規(guī)模合成中的數(shù)百毫升到大型工業(yè)工廠中的 76,000 升不等 [Kayode Coker, 2001]。 玻璃和不銹鋼是制造這種反應(yīng)器最常用的材料。 圖 6 展示了不同類型和尺寸的間歇反應(yīng)器的示例。盡管它們很受歡迎，但間歇反應(yīng)器的固有特性限制了可訪問的化學(xué)空間，因此限制了化學(xué)策略的設(shè)計方式。 間歇式反應(yīng)器的放大取決于工藝，并受混合效率和傳熱的限制。

圖2.間歇反應(yīng)器示例

批量合成的好處包括：

— 穩(wěn)健、完善的流程

— 用途廣泛且價格相對實惠。

— 簡單的設(shè)計和相對容易的生產(chǎn)

— 與所有化學(xué)分支兼容

— 與化學(xué)品的大規(guī)模生產(chǎn)兼容

— 建立基于批號的產(chǎn)品可追溯性程序

— 廣泛用于研究實驗室和工業(yè)生產(chǎn)

批量合成的局限性包括：

— 影響熱交換效率的低表面積體積比

— 由于混合效率差和/或熱交換差（可能引發(fā)副反應(yīng)并降低產(chǎn)品純度）而存在潛在熱點

— 處理有毒和有害材料時的安全問題

— 擴(kuò)大規(guī)模是資源密集型和耗時的

— 占地面積大，特別適用于大規(guī)模生產(chǎn)

— 生產(chǎn)可變性

— 只能應(yīng)用常規(guī)反應(yīng)條件

半間歇反應(yīng)器

半間歇式反應(yīng)器結(jié)合了間歇式和連續(xù)攪拌釜式反應(yīng)器的屬性。 它本質(zhì)上是一個間歇反應(yīng)器，但在操作過程中具有連續(xù)的輸入流。 換句話說，一些反應(yīng)物在時間零點加入反應(yīng)器，而其他反應(yīng)物隨著反應(yīng)的進(jìn)行逐漸和連續(xù)地加入。 當(dāng)反應(yīng)器滿時，以間歇方式操作完成反應(yīng)。 在加入全部試劑并且反應(yīng)完成之前，不會從反應(yīng)器中取出產(chǎn)物。 良好的溫度控制和通過保持某些反應(yīng)物的低濃度來最小化不需要的副反應(yīng)（例如熱失控反應(yīng)）的能力是半間歇式反應(yīng)器的主要優(yōu)點。 當(dāng)聚合速率由單體添加（進(jìn)料）速率控制時，半間歇式反應(yīng)器通常用于乳液聚合過程。

連續(xù)攪拌反應(yīng)器

連續(xù)攪拌釜式反應(yīng)器與間歇式反應(yīng)器的不同之處在于，反應(yīng)物連續(xù)加入反應(yīng)器，反應(yīng)產(chǎn)物也連續(xù)取出。 連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器 (CSTR) 可以單獨(dú)使用，也可以作為一系列反應(yīng)器的一部分使用（圖3）。 它的特點是良好的混合和溫度控制。 然而，缺點是單位體積反應(yīng)器的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率較低，因此需要大型串聯(lián)反應(yīng)器來實現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率。 CSTR的應(yīng)用包括均相液相反應(yīng)和多相氣液、液液、固液和氣固液反應(yīng)

圖3. 連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器示例：(a) 單個連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器和 (b) 連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器系列

連續(xù)流反應(yīng)器

連續(xù)流動反應(yīng)器與連續(xù)攪拌釜式反應(yīng)器的不同之處在于，將試劑連續(xù)進(jìn)料到管式反應(yīng)器中，而不是罐式反應(yīng)器中。連續(xù)流動反應(yīng)器的形狀可以從管到具有不同內(nèi)部尺寸的螺旋盤管（圖4）。管式反應(yīng)器通常用于在催化劑存在下的多相固-液或固-氣反應(yīng)。它們可以由一根長管組成，也可以由排列在管組中的幾根較短的管組成。其他類型的連續(xù)流動反應(yīng)器是內(nèi)部容積高達(dá)幾毫升的盤管反應(yīng)器和內(nèi)部容積通常小于一毫升的連續(xù)流動微反應(yīng)器。連續(xù)流反應(yīng)器為處理化學(xué)品提供了廣泛的優(yōu)勢，包括快速混合、高效傳熱、減少占地面積、安全處理危險或不穩(wěn)定材料和高放熱反應(yīng)，以及生產(chǎn)的均勻性。

圖4.連續(xù)流動反應(yīng)器?例：(a) 單管反應(yīng)器，(b) 多管反應(yīng)器，(c) 盤管反應(yīng)器和 (d) 連續(xù)流動微反應(yīng)器。