癌癥是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，是僅次于心血管疾病的第二大死亡原因。1 它每年造成的死亡人數(shù)超過(guò)瘧疾、肺結(jié)核和艾滋病的總和。 2018 年，估計(jì)全球新診斷出 1810 萬(wàn)例癌癥病例，同年有超過(guò) 900 萬(wàn)例癌癥死亡。2 由于全球人口增加和老齡化，預(yù)計(jì)全球癌癥病例數(shù)將增加。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 預(yù)測(cè)，到 2040 年，全世界將有大約 2900 萬(wàn)癌癥病例。2 由于癌癥藥物的高成本，而且在某些情況下，癌癥患者的損失將大大增加，這一增長(zhǎng)將顯著影響經(jīng)濟(jì)，尤其是發(fā)展中國(guó)家的經(jīng)濟(jì)。發(fā)達(dá)國(guó)家的癌癥發(fā)病率高于欠發(fā)達(dá)國(guó)家。盡管欠發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率較低，但死亡率要高得多，略超過(guò)三分之二的患者最終死亡。這種較高的死亡率主要是由于無(wú)法獲得挽救生命的藥物、檢測(cè)晚、無(wú)法獲得新的治療方法和必要的醫(yī)療設(shè)備短缺。

癌癥是一種在正常身體細(xì)胞開(kāi)始不受控制地分裂并侵入周?chē)M織時(shí)發(fā)生的疾病。癌癥的病因通常始于基因突變，隨后是含有突變基因的細(xì)胞異常增殖和存活，導(dǎo)致形成 腫瘤并最終侵入其他組織，這一過(guò)程稱(chēng)為轉(zhuǎn)移。 遺傳和環(huán)境因素在癌癥的發(fā)展中起主要作用。 除了這些，其他一些因素，通常被稱(chēng)為風(fēng)險(xiǎn)因素，會(huì)增加患癌癥的可能性。 此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、不良飲食和老化。有許多不同形式的癌癥。 在全世界的男性中，肺癌、肝癌和胃癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。 在女性中，癌癥死亡的主要原因是乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌。

癌癥治療有多種類(lèi)型，可分為全身治療和局部治療。 手術(shù)和放射治療被稱(chēng)為局部治療，因?yàn)樗鼈冎荒苡绊懮眢w特定位置的靶向腫瘤細(xì)胞，例如 乳房切除術(shù)以去除癌性乳房組織。 其余的治療方法被歸類(lèi)為全身治療，因?yàn)樗鼈儙缀蹩梢缘竭_(dá)身體任何部位的腫瘤細(xì)胞。 這些包括化學(xué)療法、激素療法、免疫療法和靶向藥物。

癌癥病例數(shù)量的增加及其高死亡率引發(fā)了大量研究，旨在為該疾病尋找不同的治療方法和藥物1。因此，在過(guò)去幾十年中，在了解該疾病方面取得了重大進(jìn)展， 增加早期檢測(cè)，改善患者護(hù)理等。由于更好的成像技術(shù)和設(shè)備，疾病的診斷和分期也得到了改善。8,9 近年來(lái)還引入了許多新的治療方法，例如 使用納米技術(shù)靶向腫瘤細(xì)胞。還發(fā)現(xiàn)了新的挽救生命的抗癌藥物，例如 伊馬替尼imatinib、曲妥珠單抗trastuzumab 和利妥昔單抗rituximab。

乳腺癌

乳腺癌也是全球女性癌癥死亡的主要原因。12 它每年影響全球約 210 萬(wàn)人，2018 年，全球約有 627,000 人死于該疾病。 這種癌癥在男性中非常罕見(jiàn)，但確實(shí)發(fā)生在大多數(shù)老年男性身上。

乳腺癌的病因

由于從父母那里遺傳的突變基因，據(jù)信有 5-10% 的乳腺癌病例是遺傳性的。兩個(gè)基因與遺傳性乳腺癌有關(guān)，BRCA1 和 BRCA2 基因。 13 BRCA1 和 BRCA2 是編碼腫瘤抑制蛋白合成的基因。出生時(shí)攜帶 BRCA 突變的女性比出生時(shí)沒(méi)有任何這些突變的女性更有可能在其一生中患上乳腺癌，而且通常在更年輕的時(shí)候。導(dǎo)致乳腺癌的其他基因突變是罕見(jiàn)的遺傳性乳腺癌病例。大多數(shù)乳腺癌病例（約占所有病例的 90% 至 95%）是非遺傳性的。非遺傳性乳腺癌的病因尚未完全清楚，但據(jù)信最有可能是由于遺傳物質(zhì)的改變。這些改變通常與生活選擇或生活方式有關(guān)，這使我們接觸到被稱(chēng)為致癌物的致癌物質(zhì)。致癌物被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致最終導(dǎo)致癌癥發(fā)展的突變。這些致癌物通常分為三類(lèi)，即：化學(xué)致癌物、物理致癌物和致癌病毒。

乳腺癌的治療?法

最初，治療乳腺癌的唯一方法是通過(guò)手術(shù)切除患處，威廉·霍爾斯特德于 1882完成了第一次根治性乳房切除術(shù)。由于手術(shù)的破壞性，醫(yī)生研究了其他治療該疾病的方法。 幾十年來(lái)進(jìn)行的研究 15 導(dǎo)致了改進(jìn)的治療策略、更好的放射治療以及用于化學(xué)療法、靶向療法、免疫療法和激素療法的新藥發(fā)現(xiàn)。典型的治療指南根據(jù)腫瘤的特定特征定制治療，例如 癌癥檢測(cè)階段、乳腺癌類(lèi)型、增殖方式、腫瘤細(xì)胞對(duì)某些激素（如黃體酮和 HER2 等）的敏感性。通常需要結(jié)合不同的療法來(lái)盡可能徹底根除腫瘤細(xì)胞，例如 乳房切除術(shù)后通常進(jìn)行放療和化療以徹底根除癌細(xì)胞。

激素治療

這種形式的治療通常在手術(shù)或放射治療后進(jìn)行，以確保癌癥不會(huì)復(fù)發(fā)。 大多數(shù)乳腺癌病例是激素受體陽(yáng)性的，這意味著它們的增殖會(huì)受到某些激素的影響。 有兩種類(lèi)型的激素受體陽(yáng)性乳腺癌； ER 陽(yáng)性（雌激素受體陽(yáng)性）乳腺癌（占大多數(shù)癌癥病例）和 PR 陽(yáng)性（孕激素受體陽(yáng)性）乳腺癌，這種情況非常罕見(jiàn)。 有些病例既是 ER 陽(yáng)性又是 PR 陽(yáng)性。21 ER 陽(yáng)性腫瘤需要雌激素才能生長(zhǎng)，而 PR 陽(yáng)性腫瘤需要黃體酮才能生長(zhǎng)。 激素治療藥物通過(guò)降低循環(huán)中的激素水平或阻止它們作用于乳腺癌細(xì)胞來(lái)阻止這些激素的作用。 一類(lèi)主要的激素治療藥物是芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑。

阿那曲唑(Anastrazole)，化學(xué)名稱(chēng)1,3-benzenediacetonitrile, a,a,a',a'-tetramethyl-5-(1H-1,2,4-

triazol-1-ylmethyl),，是一種有效的第三代非甾體芳香化酶抑制劑（AI）用于治療 ER 陽(yáng)性乳腺癌。 這種藥物通常在乳房切除術(shù)后使用，以防止癌癥復(fù)發(fā)。19,55,71 阿那曲唑?qū)儆诜Q(chēng)為唑類(lèi)的化學(xué)分子。 唑類(lèi)是包含一個(gè)氮原子和至少一個(gè)其他非碳原子（可以是氧、氮或硫）的五元雜環(huán)化合物。

圖1、阿那曲唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

在激素受體陽(yáng)性乳腺癌的早期階段，對(duì)絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的阿那曲唑臨床試驗(yàn)表明，該藥物耐受性良好，是一種非常有效的第三代芳香化酶抑制劑（AI）。 其他幾代 AI 如下圖 4 所示。

圖2、三代芳香酶抑制劑

阿那曲唑已獲得美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)以及包括發(fā)展中國(guó)家在內(nèi)的許多其他國(guó)家。該藥物以商品名 Arimidex? 出售。藥物的劑量保持在每天 1-10 毫克之間，低劑量是由于藥物的血漿消除半衰期長(zhǎng)，約為 30 小時(shí)。這種藥物的耐受性通常比前幾代AI更好。阿那曲唑也可以與其他藥物聯(lián)合使用。例如，阿那曲唑通常與他莫昔芬一起在片劑中用于治療絕經(jīng)后婦女的早期乳腺癌。

在本研究中，我們成功實(shí)現(xiàn)了在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中合成和優(yōu)化阿那曲唑中間體的目標(biāo)。 如前所述，這些中間體的分批程序受到不同限制的困擾，例如選擇性差、質(zhì)量和能量傳遞差、放大過(guò)程中的問(wèn)題和安全問(wèn)題。 四種阿那曲唑中間體已成功應(yīng)用于流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)了更安全、更節(jié)能、更省時(shí)且高通量的工藝。

均三甲苯溴化得到3,5-bis(bromomethyl)toluene在流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)中成功完成。由于可能形成兩種副產(chǎn)物（1-（溴甲基）-3,5-二甲基苯和 1,3,5-三（溴甲基）苯），選擇性成為一個(gè)問(wèn)題。反應(yīng)在 15 μL Chemtrix 反應(yīng)器、1.7 mL LTF 反應(yīng)器和使用 PTFE 管制成的自制 3.02 mL 光化學(xué)反應(yīng)器中進(jìn)行。反應(yīng)器中的高表面積與體積比可實(shí)現(xiàn)有效的質(zhì)量和熱傳遞，以及在流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)器中仔細(xì)控制反應(yīng)參數(shù)的能力導(dǎo)致實(shí)現(xiàn)了良好的轉(zhuǎn)化率和選擇性值。在 Chemtrix 和 LTF 反應(yīng)器中，均以 95% 的選擇性實(shí)現(xiàn)了 100% 的轉(zhuǎn)化率。在較大的光化學(xué)反應(yīng)器中，以 75% 的選擇性實(shí)現(xiàn)了 100% 的轉(zhuǎn)化率。選擇性下降歸因于自制光化學(xué)反應(yīng)器中的混合較差和光穿透不足。

第二步，在1.7 mL LTF反應(yīng)器中，以 3,5-bis(bromomethyl)toluene氰化得到2,2'-(5- methyl-1,3-phenylene)diacetonitrile。更高的溫度和高湍流的有效混合讓我們?cè)诤芏痰耐Ａ魰r(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)100%的轉(zhuǎn)化率。

隨后使用PTFE盤(pán)管反應(yīng)器進(jìn)行3,5-bis(1-cyano-1-methylethyl)toluene 的甲基化以獲得3,5-bis(1- cyano-1-methylethyl)toluene。 圍繞合成中使用的 NaH 堿的危險(xiǎn)性質(zhì)的安全問(wèn)題使該合成成為一個(gè)危險(xiǎn)的分批過(guò)程。 因此，該過(guò)程是在非常小心和低溫下分批進(jìn)行的。 然而，在流動(dòng)中，高表面積與體積比保證了快速散熱，使這種放熱和潛在爆炸反應(yīng)更加安全。 與批處理批次相比，該反應(yīng)在更高的溫度下安全地進(jìn)行，從而提高了安全性。 比較了兩個(gè)堿基，NaH 和 LDA，分別達(dá)到 95% 和 99%。 LDA 的選擇性增加歸因于更好的混合，因?yàn)?LDA 在溶液中的粘性遠(yuǎn)低于 NaH。

在 1.7 mL LTF反應(yīng)器中進(jìn)行3,5-bis(1-cyano-1-methylethyl)toluene溴化以獲得2,2'-(5-bromomethyl-1,3- phenylene)di(2-methylpropionitrile)。 升高溫度導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率顯著增加，停留時(shí)間更短。

最后，將合成2,2'-(5-methyl-1,3-phenylene)diacetonitrile 所涉及的兩個(gè)步驟合并到一個(gè)連續(xù)的流程中。 該系統(tǒng)由 3 個(gè) LTF 反應(yīng)器、兩個(gè)T型混合器和一個(gè) 10 bar Zaiput 背壓調(diào)節(jié)器組成。 在 5 分鐘的總停留時(shí)間內(nèi)，伸縮工藝實(shí)現(xiàn)了 94% 的轉(zhuǎn)化率。

在這項(xiàng)研究中，我們清楚地看到，阿那曲唑中間體是在流動(dòng)系統(tǒng)中合成的，具有更高的效率、安全性、選擇性和通量。 圍繞 NaH 的放熱和潛在爆炸性質(zhì)的安全問(wèn)題顯然可以通過(guò)流動(dòng)化學(xué)更安全地處理。 這些反應(yīng)可以擴(kuò)大到當(dāng)?shù)氐墓I(yè)生產(chǎn)，從而能夠更好地獲得更便宜的本地制造藥物。