氟比洛芬的脂肪酶催化動(dòng)力學(xué)拆分在流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)器中進(jìn)行，與經(jīng)典的分批方法相比，反應(yīng)時(shí)間顯著減少。 該過(guò)程是通過(guò)添加一個(gè)在線(xiàn)純化步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)的，該步驟由捕獲和釋放協(xié)議組成，可以輕松分離和回收對(duì)映體過(guò)量的 (S)-flurbiprofen和 (R)-flurbiprofen ≥90% 且化學(xué)純度 >98%。

氟比洛芬是一種非甾體抗炎藥 (NSAID)。環(huán)氧合酶 (Cox) 抑制活性主要存在于 (S)-對(duì)映異構(gòu)體中，它負(fù)責(zé)減少炎癥介導(dǎo)的前列腺素的產(chǎn)生，從而緩解炎癥。另一方面，(R)-氟比洛芬（也稱(chēng)為 Ansaid 或通稱(chēng)為 Tarenflurbil）在體內(nèi)和體外顯示出抗癌作用。盡管近年來(lái)已經(jīng)報(bào)道了一些關(guān)于外消旋氟比洛芬的生物催化拆分的研究 ，但仍然需要找到一種可以快速、自動(dòng)化且易于擴(kuò)展的方法來(lái)獲得氟比洛芬的兩種對(duì)映異構(gòu)體的策略。

圖1、連續(xù)流氟比洛芬分離和純化過(guò)程

在流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)器中對(duì)氟比洛芬進(jìn)行脂肪酶催化動(dòng)力學(xué)拆分與傳統(tǒng)批處理相比的優(yōu)勢(shì)。特別是，我們觀察到反應(yīng)時(shí)間從 6 小時(shí)（分批）顯著減少到 15-60 分鐘，具體取決于所需的轉(zhuǎn)化程度。為了更好地比較間歇反應(yīng)和流動(dòng)反應(yīng)獲得的結(jié)果，我們計(jì)算了兩種過(guò)程在相似轉(zhuǎn)化率下的比反應(yīng)速率。值得注意的是，對(duì)于間歇反應(yīng)，比反應(yīng)速率為 0.84 umol/min g，而在流動(dòng)模式下，在特定條件下可以顯著提高約 10 倍的生產(chǎn)率(8.40 umol/min g)。我們還評(píng)估了高達(dá) 80 mM 起始溶液濃度的過(guò)程的可擴(kuò)展性，并且我們?cè)u(píng)估了連續(xù)工作數(shù)小時(shí)后酶性能的再現(xiàn)性。最后，該過(guò)程通過(guò)添加現(xiàn)有溶液的在線(xiàn)純化步驟來(lái)實(shí)施，包括由于捕獲和釋放協(xié)議將產(chǎn)品與底物分離。值得注意的是，在系統(tǒng)的初始設(shè)置后，可以獲得純產(chǎn)品，避免了繁瑣的提取/分離技術(shù)。總之, 本協(xié)議允許通過(guò)簡(jiǎn)單地調(diào)節(jié)反應(yīng)條件 (溫度) 來(lái)獲得和輕松回收 (S)-氟比洛芬和 (R)-氟比洛芬丁酯, 對(duì)映體過(guò)量≥90% 和化學(xué)純度 >98%和停留時(shí)間）。

酶解，流動(dòng)反應(yīng)器，脂肪酶，氟比洛芬，捕捉和釋放

An efficient method for the lipase-catalysed resolution and in-line purification of racemic flurbiprofen in a continuous-flow reactor

https://doi.org/10.1016/j.molcatb.2012.02.008