有機磷化合物已經廣泛應用于化學、材料科學以及生物學領域的相關研究。因此，設計更為高效的構建C-P鍵的全新策略，在有機合成化學研究中具有重要意義。其中，前期已經報道的一系列在非電化學或電化學條件下進行的C-H膦酸酯化反應 (C-H phosphorylation)方法學的相關研究中，通常需要引入相應的導向基團、過渡金屬催化劑或化學氧化劑，同時，底物應用范圍較為有限。為解決上述問題，近日，廈門大學的徐海超課題組報道一種在無催化劑與無外部氧化劑以及連續(xù)流動的條件下進行的電化學芳香C-H膦C-H化反應方法學，進而成功實現(xiàn)一系列芳基膦C-H類化合物的構建。在這一全新的電化學芳香C-H膦酸酯化策略中，通過芳基化合物與陽極產生的P-自由基正離子之間的反應過程，進而形成相應的C-P鍵。同時，通過具有高度反應活性的P-自由基正離子與溫和的有機電合成反應條件的結合，進而使一系列具有不同電子特性的芳基化合物能夠有效地參與上述的膦酸酯化過程。之后，該小組這一全新的膦酸酯化策略進一步應用于各類復雜天然產物與生物活性化合物的選擇性后期官能團化過程的相關研究。此外，作者進一步發(fā)現(xiàn)，這一全新的電化學芳香C-H膦酸酯化策略同樣能夠順利完成相應的克級規(guī)模反應，進而表明這一策略具有潛在的合成應用價值。

Electrochemical C-H phosphorylation of arenes in continuous flow suitable for late-stage functionalization

H. Long, C. Huang, Y. Zheng, Z. Li, L. Jie, J. Song, S. Zhu, H. C. Xu, Nat. Commun.2021, ASAP doi: 10.1038/s41467-021-26960-y.

芳基磷化合物目前已經廣泛應用于醫(yī)藥化學、材料科學以及催化配體與Lewis酸催化領域的相關研究。與傳統(tǒng)的Hirao反應方法學^[1]相比，C-H膦酸酯化策略更加具有吸引力，并且能夠有效地避免相關底物的預官能團化步驟。目前，對于非電化學條件下的芳香C-H膦酸酯化方法學的相關研究 (Fig. 1a-b)，已經有諸多的文獻報道^[2]-[4]。然而，上述的合成轉化過程中，通常需要加入過量的芳基底物，而且底物應用范圍十分有限。

同時，近年來，電化學條件下的各類富電子雜芳基化合物^[5]以及具有導向基團的芳基化合物^[6]的C-H膦酸酯化方法學的相關研究已經取得較大進展。然而，上述的電化學C-H膦酸酯化策略對于缺電子的芳基底物，則需要采用各類金屬催化劑，同時需要選擇具有三電極配置的無隔膜電解槽^[7]-[11]。

接下來，受到通過胺基自由基 (aminyl radical)質子化形成的胺正離子自由基 (aminium radical)能夠顯著提高π-體系反應活性的相關研究報道^[12]-[13]的啟發(fā)，作者設想，與P-自由基相比，P-自由基正離子具有更高的反應活性，進而能夠與各類缺電子芳基底物進行有效的反應 (Fig. 1c)。同時，作者進一步設想，采用連續(xù)流動的電化學反應器，可能更加有利于P-自由基正離子的形成，并通過芳基底物的捕獲，形成相應的芳香C-H膦酸酯化產物。基于上述的研究設想，廈門大學的徐海超團隊成功設計出一種在連續(xù)流動條件與無催化劑以及無外部氧化劑存在條件下進行的電化學芳香C-H膦酸酯化的反應方法學，進而順利完成一系列芳基膦酸酯分子的構建 (Fig. 1d)。

首先，作者采用1與P(OEt)3作為模型底物，進行相關膦酸酯化反應條件的優(yōu)化篩選 (Table 1)。進而確定最佳的反應條件為：在石墨作為陽極，Pt作為陰極的無隔膜連續(xù)流動電解槽中，采用HBF4作為酸性添加劑，H2O作為添加劑，MeCN作為反應溶劑，流速為0.2 ml/min-1，控制電流為45-55 mA，最終獲得70%收率的膦酸酯化產物2。

在上述的最佳反應條件下，作者首先對一系列芳基底物的應用范圍進行考察 (Fig. 2)。研究表明，一系列帶有供電子與吸電子基團取代的芳基底物均能較好地與上述的標準反應條件兼容，并獲得相應的膦酸酯化產物3–28 (26-94% 收率)。值得注意的是，C-P鍵形成過程的區(qū)域選擇性與Friedel-Crafts反應類似，即芳基底物中無高度立體位阻基團存在時，反應優(yōu)先在供電子基團的鄰位或對位進行。之后，作者發(fā)現(xiàn)，2-取代噻吩底物，同樣能夠有效地完成上述的膦酸酯化過程，并獲得相應的4-膦酸酯產物29與30。接下來，該小組進一步對一系列亞磷酸酯的底物應用范圍進行深入研究。作者發(fā)現(xiàn)，一系列具有不同一級烷基鏈的亞磷酸三烷基酯底物，均能夠順利地參與上述的膦酸酯化過程，并獲得相應的目標產物31–36 (45-77% 收率)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，這一全新的膦酸酯化策略同樣能夠良好地應用于各類復雜天然產物以及生物活性化合物 (37–46)的后期官能團化過程。同時，該小組進一步觀察到，上述的標準反應條件對于一系列具有多重芳環(huán)存在的芳基化合物，其膦酸酯化過程則優(yōu)先選擇在最為富電子的芳環(huán)中進行 (38、40、41與46)。

之后，作者進一步對上述膦酸酯化策略的合成實用性進行研究 (Fig. 3)。首先，該小組發(fā)現(xiàn)，將均三甲苯底物、P(OEt)3的MeCN溶液以及HBF4添加劑、H2O-MeCN混合溶劑分別通過采用兩重平行的連續(xù)流動電解槽構成的反應器進行充分混合之后，能夠順利完成克級規(guī)模 (214 mmol的)膦酸酯化反應，并以良好的反應收率 (83%)，獲得相應的三甲苯基膦酸酯產物 27。同時，作者進一步觀察到，通過上述膦酸酯化策略獲得的甲基膦酸酯產物27能夠有效地轉化為其它不同類型的有機磷砌塊47-54。

接下來，為提出合理的反應機理，作者進行一系列相關的實驗研究 (Fig. 4)。首先，作者通過P(OEt)3、芳基底物1以及HPO(OEt)2的CV實驗表明，在上述的三種有機磷分子中，P(OEt)3 (Ep/2 = 1.50 V vs SCE)能夠最為容易地參與相應的氧化過程 (Fig. 4a)。同時，作者通過對芳基底物1與P(OEt)3的反應混合物，在上述的標準反應條件以及無水存在時的相關31P-NMR譜圖分析 (Fig. 4b)表明，P(OEt)3在無水存在的條件下，能夠分解為多種不同類型的有機含磷中間體。相反地，在標準條件下，通過31P-NMR分析，則能夠成功指認出三種主要的有機磷中間體，即化合物2、HPO(OEt)2與OP(OEt)3。同時，由于亞磷酸三烷基酯在酸的促進下，能夠迅速水解，形成相應的H-磷酸酯 (H-phosphonate)，因此，作者觀察到，在P(OEt)3與HPO(OEt)2存在以及未加入水的條件 (反應條件II與 III)下，采用芳基底物1進行的膦酸酯化過程中，在2 eq. HPO(OEt)2存在下，能夠獲得58%的反應收率；而在0.2 eq. HPO(OEt)2存在下，則能夠獲得更加優(yōu)良的反應收率 (78%, Fig. 4b)。同時，該小組發(fā)現(xiàn)，在條件II與 III中，反應混合物的31P-NMR譜圖與標準反應條件下的31P-NMR譜圖十分類似。

之后，作者進一步發(fā)現(xiàn)，芳基底物1在P(OEt)3與HPO(OnBu)2存在下進行的電解過程中，則獲得51%收率的膦酸酯化產物2以及痕量的產物55 (Fig. 4c)，進而表明膦酸酯產物中的PO(OR)2基團源自于P(OR)3而非HPO(OR)2。同時，該小組發(fā)現(xiàn)，反應混合物中加入H218O時，在膦酸酯化產物2中并未檢測出18O 的存在 (Fig. 4d)。綜上實驗觀察表明，HPO(OR)2的存在對于C-H膦酸酯化反應的順利進行尤為關鍵。然而，反應過程中HPO(OR)2的具體作用則仍有待深入研究。此外，作者進一步通過苯與苯-d6之間分子間競爭反應實驗，觀察到KIE為1.0，進而表明，電解反應的決速步驟中并未涉及C(aryl)-H鍵的斷裂 (Fig. 4e)。

基于上述研究，作者提出一種可能的反應機理 (Fig. 4f)。首先，通過亞磷酸三烷基酯56的陽極氧化過程，形成相應的P-自由基正離子57，再通過57與芳基底物58作用，形成相應的遠程自由基正離子59。之后，59經歷進一步的陽極氧化以及后續(xù)的去質子化過程，形成phosphonium中間體60。接下來，通過P(OR)3水解或反應后處理過程中產生的水或醇分子對于中間體60的親核進攻過程，獲得相應的膦酸酯化產物61。同時，在酸性條件下，反應混合物中大量存在的質子能夠在Pt陰極進行進一步的還原析氫過程，形成H2。此外，酸性添加劑HBF4除能夠促進P(OR)3的水解之外，同樣能夠作為支持電解質以及析氫過程中的質子源，進而有效避免缺電子的中間體60以及目標分子61進一步參與后續(xù)的陰極還原過程。并且，通過P(OR)3水解原位形成的HPO(OR)2中間體，同樣可能與自由基正離子57通過后續(xù)的可逆反應步驟，形成相應的加合物62，進而有效地減弱57的進一步分解。因此，自由基正離子57能夠順利地參與后續(xù)的芳香C-H膦酸酯化過程。

總結

廈門大學的徐海超教授課題組在連續(xù)流動的反應條件下，成功設計出一種全新的芳香C-H膦酸酯化反應方法學。反應過程中，無需加入相應的分子催化劑以及傳統(tǒng)的化學氧化劑。同時，這一全新的C-H膦酸酯化策略具有反應條件溫和、底物應用范圍廣泛、高度的官能團兼容性高等優(yōu)勢。

文章來源： 化學空間  作者： chem-station