雜環(huán)在自然界和化學(xué)合成中也起著非常重要的作用。在自然界中，含氮、含氧和含硫的雜環(huán)分子可以在每個(gè)生物中找到。許多這些分子具有特定的生物效應(yīng)、氣味或顏色，這就是現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)（主要是制藥公司）對(duì)生產(chǎn)這些材料感興趣的原因。有兩種方法可以產(chǎn)生新的雜環(huán)。首先，借助自然，利用植物和動(dòng)物提取已經(jīng)存在的雜環(huán)。第二種方法是從有機(jī)或無(wú)機(jī)小成分全合成這些分子。邁庫(kù)弗洛連續(xù)流微通道反應(yīng)器致力于幫助化學(xué)家創(chuàng)造超出傳統(tǒng)批處理方法可用化學(xué)空間的新化合物。

流動(dòng)中雜環(huán)化合物的合成

雜環(huán)的合成始于1800年代初。如今，最常見(jiàn)的雜環(huán)化合物有許多眾所周知的合成途徑。許多這些反應(yīng)需要高溫、催化、酸或堿加成以形成所需的產(chǎn)物。在分批方法中，這些反應(yīng)可能是危險(xiǎn)的，而且反應(yīng)規(guī)?？偸菑?qiáng)烈依賴于容器的體積。微通道反應(yīng)器可以安裝在一個(gè)連續(xù)系統(tǒng)中，其中壓力、溫度和停留時(shí)間可以在安全的環(huán)境中精確控制。

氮雜環(huán)類化合物廣泛存在于各種天然產(chǎn)物中，比如維他命、荷爾蒙、抗生素以及一些生物堿中，這類分子結(jié)構(gòu)在生物學(xué)和化學(xué)上具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值，因此科學(xué)家們對(duì)這類化合物進(jìn)行了大量的研究。在藥物、除草劑、染料等的化學(xué)合成中，這類化合物被廣泛地用作中間體或者添加劑。

以往的合成方法

在以往的合成研究中，氮雜環(huán)的制備反應(yīng)通常需要在堿性條件下進(jìn)行，使用的堿有KOH、  K2CO3或者t-BuOK等。最常用的合成方法就是使用吡咯烷類化合物與鹵代化合物發(fā)生反應(yīng)[3]，如式2-1所示。在傳統(tǒng)反應(yīng)器中，這類方法常常需要比較長(zhǎng)的時(shí)間，如式2-1中的a反應(yīng)需要6h，b需要24h，得到的產(chǎn)率也不高，在80%以下。

式2-1 吡咯烷與鹵代化合物制備氮雜環(huán)的反應(yīng)

也可以不使用己經(jīng)成環(huán)的吡咯烷，而利用胺類化合物與二醇或二鹵代物發(fā)生成環(huán)反應(yīng)制備[4]，如式2-2所示?？梢钥闯鲞@類反應(yīng)一般需要高溫高壓的反應(yīng)條件，在傳統(tǒng)反應(yīng)器中操作起來(lái)比較麻煩。a達(dá)到了98%的高產(chǎn)率，可是卻需要長(zhǎng)達(dá)300h的時(shí)間;b中高壓下只反應(yīng)了20min，但產(chǎn)率不盡人意。

式2-2芳胺與二醇或二鹵代物制備氮雜環(huán)的反應(yīng)

還有研究者使用了金屬催化劑來(lái)進(jìn)行催化[5]，如式2-3。但是金屬催化劑的存在并未明顯地縮短反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率也偏低。而且，催化劑的使用增加了后期分離的難度。

式2-3加入金屬催化劑制備氮雜環(huán)的反應(yīng)

最近有一些文獻(xiàn)報(bào)道了使用微波反應(yīng)器來(lái)進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)[6]，這種方法在縮短反應(yīng)時(shí)間方面取得了很好的結(jié)果，如式2-4。不過(guò)這就需要使用特制的微波反應(yīng)器，而且由于物質(zhì)表層和內(nèi)部吸收微波輻射的強(qiáng)度不均勻，所以當(dāng)反應(yīng)物的量較大時(shí)不易于控制反應(yīng)條件。

實(shí)驗(yàn)思路

由之前研究中所使用的合成方法及其結(jié)果可以推測(cè)，在高溫高壓下，加快反應(yīng)過(guò)程中的傳熱和傳質(zhì)速度，有利于提高這個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時(shí)間。鑒于微反應(yīng)器具有優(yōu)于傳統(tǒng)反應(yīng)器的特性，故考慮使用微反應(yīng)器研究這個(gè)反應(yīng)。通過(guò)微反應(yīng)器對(duì)反應(yīng)條件的精確控制來(lái)探索反應(yīng)條件，以求得出最適合的條件，快速高效地合成氮雜環(huán)類化合物，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)收率。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

選擇K2CO3作為堿，在微反應(yīng)器中進(jìn)行芳胺與二溴代烷的成環(huán)反應(yīng)，其反應(yīng)通式為:

式2-5在微反應(yīng)器中合成氮雜環(huán)的反應(yīng)方程式

這個(gè)反應(yīng)的機(jī)理如式2-6所示，芳胺在堿的作用下形成氮正離子中間體，生成兩分子的HX脫去，實(shí)現(xiàn)關(guān)環(huán)反應(yīng)。

式2-6芳胺成環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)保留時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

選取苯胺與1,4-二溴丁烷的反應(yīng)作為研究對(duì)象，使用微反應(yīng)器來(lái)篩選合適的反應(yīng)保留時(shí)間，產(chǎn)物直接使用高效液相色譜HPLC進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2-1所示。反應(yīng)后的混合物進(jìn)行柱層析純化后，分離產(chǎn)率為95%。

圖2-1保留時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

微反應(yīng)器中不同取代苯胺的底物擴(kuò)展研究

利用優(yōu)化后的反應(yīng)條件，選擇不同的芳胺類反應(yīng)底物研究了其在微反應(yīng)器中的反應(yīng)情況，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如表2-2所示。

表2-2在微反應(yīng)器中進(jìn)行的氮雜環(huán)成環(huán)反應(yīng)（第一部分）

微反應(yīng)器中不同二溴代烷的底物擴(kuò)展研究

從前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，在這個(gè)微反應(yīng)器系統(tǒng)中，即使是對(duì)于帶有吸電子基團(tuán)或者是位阻較大的底物，只要適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)保留時(shí)間，五元環(huán)的成環(huán)反應(yīng)都能得到比較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。接下來(lái)，考慮選用不同的二溴代烷烴，來(lái)研究六元、七元以及四元環(huán)的成環(huán)反應(yīng)，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2-3所示。

表2-3在微反應(yīng)器中進(jìn)行的氮雜環(huán)成環(huán)反應(yīng)(第二部分)

從圖表中可以看出，在同樣的反應(yīng)條件下，六元環(huán)和七元環(huán)的成環(huán)反應(yīng)也得到了很好的結(jié)果(12-15)。如此一來(lái)，只要改變鹵代烷的碳原子數(shù)目，便可以使用這套系統(tǒng)方便地合成不同的氮雜環(huán)。而對(duì)于四元環(huán)來(lái)說(shuō)，卻沒(méi)能達(dá)到高產(chǎn)率，這是因?yàn)樗脑h(huán)本身具有比較大的角張力，較難發(fā)生成環(huán)反應(yīng)。

微反應(yīng)器在提高反應(yīng)選擇性方面的研究

在看到了微反應(yīng)器系統(tǒng)中在提高反應(yīng)速率方面的突出優(yōu)勢(shì)以后，嘗試研究微反應(yīng)器在提高有機(jī)反應(yīng)的選擇性方面的效果。選擇雙酯基取代的芳胺作為底物來(lái)進(jìn)行研究。由于這個(gè)環(huán)化反應(yīng)通常在堿性環(huán)境下發(fā)生，因此在使用酯基取代的芳胺發(fā)生反應(yīng)的過(guò)程中，酯基會(huì)在堿性環(huán)境下發(fā)生水解反應(yīng)，如式2-8所示。

首先在傳統(tǒng)反應(yīng)器中進(jìn)行了這個(gè)反應(yīng)，以進(jìn)行比較。結(jié)果是酯基發(fā)生了水解。使用傳統(tǒng)方法，反應(yīng)時(shí)間短則成環(huán)反應(yīng)不容易發(fā)生，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間則發(fā)生酯基的水解，最終能夠得到的最高產(chǎn)率不超過(guò)10%。而后使用微反應(yīng)器來(lái)進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)，研究不同的保留時(shí)間條件下這個(gè)成環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)率，得到的結(jié)果如圖2-2所示。

圖2-2保留時(shí)間對(duì)酯基取代的芳香胺的成環(huán)反應(yīng)的影響

從圖中可以看出，在反應(yīng)開(kāi)始的初始階段，反應(yīng)產(chǎn)率隨著反應(yīng)保留時(shí)間的延長(zhǎng)快速增加。在保留時(shí)間為5min時(shí)，達(dá)到了68%的產(chǎn)率；但是，隨著保留時(shí)間延長(zhǎng)，酯基開(kāi)始發(fā)生水解，產(chǎn)率持續(xù)下降;半小時(shí)以后，產(chǎn)率降到10%以下。利用微反應(yīng)器高效地傳質(zhì)和傳熱效率，以及對(duì)反應(yīng)時(shí)間的精確控制，可以提高這個(gè)反應(yīng)的選擇性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了微反應(yīng)器體系在提高反應(yīng)選擇性方面的研究前景。

使用微反應(yīng)器系統(tǒng)，對(duì)芳胺和二溴代烷的成環(huán)反應(yīng)進(jìn)行了研究。在水和乙醇的混合溶液體系中進(jìn)行了一系列含氮雜環(huán)化合物的合成。與傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法相比較，使用微反應(yīng)器對(duì)反應(yīng)保留時(shí)間進(jìn)行精確控制，大大地縮短了反應(yīng)時(shí)間，并得到很高的反應(yīng)產(chǎn)率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用微反應(yīng)體系，能夠明顯地提高酯基取代的芳胺成環(huán)反應(yīng)的選擇性。

參考文獻(xiàn)

[1] Cussler, E. L., Diffusion Mass Transfer in Fluid Systems. Cambridge University Pres, 1997.

[2]何鴻潔. 微反應(yīng)器中含氮雜環(huán)化合物的合成以及氧化苯乙烯的催化開(kāi)環(huán)反應(yīng)研究[D]. 復(fù)旦大學(xué), 2011.

[3] Wolfgang, K.; Sandra, S. P.; Markus, D.; Klaus, K.; Laurent, D., J. Mol. Catal. A: Chem. 2009, 303(1-2), 15-22.

[4] Ju, Y.; Varma*, R.S.，J. Org. Chem. 2006,71,135-141.

[5] Kubo, T.; Katoh, C.; Yamada, K.; Okano, K.;Tokuyama, H.; Fukuyama, T., Tetrahedron 2008, 64(49), 11230-11236.

[6] Ju, Y.; Varma*，R. S.，Qrg. Lett. 2005, 7(12), 2409-2411，

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