1771年Scheele第一次報(bào)道了氟化氫，1886年Henri Moissan電解得到了氟氣。從二十世紀(jì)三十年代初期氟利昂?jiǎn)柺酪詠?，氟化學(xué)的發(fā)展生機(jī)勃勃。許多尖端技術(shù)（原子能工業(yè)、火箭、宇航等），和一些重大的工業(yè)項(xiàng)目及藥物都采用了含氟化合物，如原子彈中235U濃縮，高性能含氟液晶材料，塑料王聚四氟乙烯，醫(yī)藥行業(yè)氟喹諾酮類抗菌素、抗抑郁癥藥物氟西汀等等。因此，有機(jī)氟化物的合成是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)重要分支。

氟原子(F)，其電子排布為2s^2 2p^5,電負(fù)性4.0，均裂能37 kcal/mol，鍵能F-F：6.6 kcal/mol, C-F:111 kcal/mol，鍵長(zhǎng)C-F：1.32。從以上數(shù)據(jù)可以直觀看出：F原子是一個(gè)未被完全包裹的原子核，原子半徑小，活性非常高，即使在低溫和無光照的條件下也很容易引發(fā)一個(gè)無法控制的鏈反應(yīng)，一旦溫度失控就是全范圍的爆炸反應(yīng)。氟也是電負(fù)性最強(qiáng)的元素，這種極強(qiáng)的電負(fù)性增加了氟與碳的親和力，也意味著有機(jī)氟化物的合成有多種方式。

氟官能團(tuán)化方法有：通過不飽和碳碳鍵的加成合成氟化物。主要是針對(duì)烯烴或炔烴的加成，是合成氟代烴最主要的方法。使用F2和HF可以分別合成雙氟代和單氟代的氟化物，但由于其危險(xiǎn)性和使用不便性以及反應(yīng)放熱嚴(yán)重，難以控制，限制了其在常規(guī)有機(jī)合成中的應(yīng)用；通過重氮鹽合成氟化合物。Balz-Schiemann反應(yīng)是合成含氟化合物的一個(gè)重要反應(yīng)，具體反應(yīng)為芳香胺類化合物通過重氮鹽熱解而得到相應(yīng)的氟化物。一般是將水溶性重氮鹽在HBF4作用下轉(zhuǎn)化為不溶于水的氟硼酸鹽ArN2BF4，或直接在硼酸存在下進(jìn)行重氮化，再加熱分解重氮鹽，即得相應(yīng)氟化物。另一種方法是在Olah試劑（HF/pyridine）存在下,α-氨基酸的胺基經(jīng)重氮化被氟取代生成相應(yīng)的α-氟代羧酸，而高HF/pyridine比例（70/30）的Olah試劑會(huì)導(dǎo)致α-氨基酸在氟化時(shí)發(fā)生重排生成β-氟代羧酸；經(jīng)親核氟代反應(yīng)合成含氟化合物。親核性的氟化試劑如HF，包括HF的鹽，MoF6，SiF6，SF6，Ishikawa reagent，DAST試劑及其衍生物Deoxo-Fluor等氟化試劑能對(duì)含氧和含硫底物（如環(huán)氧，醇，醛，酮，酸，酯，磺酸酯，硫醇，羰基化合物）發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成相應(yīng)的氟化合物；經(jīng)親電氟代反應(yīng)合成含氟化合物。親電氟代試劑主要有：①，F(xiàn)2，XeF2；②，含O-F鍵類試劑，如：CF3O-F，CH3COOF，CsSO4F；③，含N-F鍵類試劑，該類親核氟化試劑是發(fā)展最為成熟的一類，也是有機(jī)合成中應(yīng)用最多的，很多已經(jīng)商品化，其中最著名的為Selectfluor試劑；④，含X-F鍵類試劑，如：FClO 3，Tos-IF2。親電性的氟代試劑對(duì)芳環(huán)，羰基化合物，烯醇醚，烯胺，烯醇酯，以及一些金屬有機(jī)化合物等底物發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成相應(yīng)的含氟化合物；三氟甲基官能團(tuán)化合物。經(jīng)過多年的研究，目前已經(jīng)發(fā)展了多種引入三氟甲基官能團(tuán)的方法，按照反應(yīng)機(jī)理來分，主要分為三大類：自由基三氟甲基化，親核三氟甲基化，親電三氟甲基化。

DAST學(xué)名：二乙胺基三氟化硫，是一種商品化的液體氟化試劑。該類DAST試劑最早是由Demitras于1964 年首合成，1975年DAST試劑商品化的成功開發(fā)是在Middleton領(lǐng)導(dǎo)的Dupont 小組進(jìn)行的。DAST可以將羥基化合物轉(zhuǎn)化為單氟代化合物，醛和酮轉(zhuǎn)化為雙氟代化合物，而對(duì)羧酸及其衍生羧酸化合物的羰基沒有影響僅將羥基轉(zhuǎn)化為氟。

含氟化合物及中間體是精細(xì)化工產(chǎn)品的重要組成部分，是當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)中增長(zhǎng)最為迅速，附加值最高的細(xì)分領(lǐng)域。含氟中間體是國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)開發(fā)的三藥（醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥）與新材料重大科技及產(chǎn)業(yè)化工程的關(guān)鍵，是我國(guó)化工發(fā)展的戰(zhàn)略重點(diǎn)之一。

發(fā)達(dá)國(guó)家在高端氟精細(xì)品、利用氟單體開發(fā)下游產(chǎn)品等方面繼續(xù)保持優(yōu)勢(shì)地位。在新創(chuàng)制的農(nóng)藥中，含氟芳環(huán)，含氟雜環(huán)化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，是現(xiàn)代農(nóng)藥的開發(fā)方向。

在含氟醫(yī)藥方面，含氟基團(tuán)的引入已成為新藥設(shè)計(jì)的重要手段。2018年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的38種小分子藥物中，18種為含氟藥物。含氟精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)是我國(guó)氟化工行業(yè)中增長(zhǎng)最快、附加值最高的細(xì)分領(lǐng)域。

用氟氣 (F2) 直接氟化是最經(jīng)濟(jì)，最高效的氟化工藝，但是直接氟化存在諸多難題：

? 放熱劇烈，通常需要在低溫（-20 ~0°C）下進(jìn)行

? 氟氣與原料液之間氣液混合和傳質(zhì)困難

? 直接氟化往往選擇性差，易生成多氟化副產(chǎn)物

? 對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重

? 降膜反應(yīng)器，鼓泡塔反應(yīng)器，薄膜多通道反應(yīng)器等均無法達(dá)到理想效果

含氟有機(jī)化合物因其具有特殊的物理、化學(xué)及生理性質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、獸藥、染料、原子能和航空航天等領(lǐng)域，而有機(jī)化合物的氟化過程放熱劇烈，采用常規(guī)反應(yīng)器合成氟化物危險(xiǎn)性較大，不易安全生產(chǎn)。微反應(yīng)器的幾何特性、傳遞特性和宏觀流動(dòng)特性決定了其在有機(jī)化學(xué)和化工領(lǐng)域有著常規(guī)反應(yīng)器無法比擬的精確控溫、反應(yīng)時(shí)間短、安全性高和易于放大等優(yōu)勢(shì)，尤其適于處理強(qiáng)放熱的氟化反應(yīng)。

1.氟化劑選擇

用于有機(jī)物氟化反應(yīng)的氟化劑品類繁多，按照性質(zhì)不同，可分為無機(jī)氟化劑(如 KF、NaF 等)和有機(jī)氟化劑(如 N - 氟代吡啶鹽等)；按照氟原子引入機(jī)理，分為親核氟化劑、親電氟化劑和自由基氟化劑。不同類型中常用的氟化劑如下：

（1）親核型氟化劑

HF及堿金屬氟化物如KF、NaF 等；路易斯酸SF 4、SiF 4、二乙胺三氟化硫、二甲氧基乙基胺基三氟化硫、吡咯烷酮三氟化硫、氮雜環(huán)己烷三氟化硫等。

特點(diǎn)：反應(yīng)速度快，條件溫和，收率較高，反應(yīng)選擇性好；對(duì)溫度的適應(yīng)范圍較大，操作方便，消除反應(yīng)和重排反應(yīng)較少。

主要應(yīng)用于醇、醛、酮等氟化，氟代脫硝、氟代脫鹵素，制備含氟糖類、含氟甾體、含氟氨基酸和含氟抗生素等。

（2）親電型氟化劑

FClO 3、CsF、XeF2、N-氟代吡啶鹽、N-F三乙胺、N-氟代雙苯磺酰亞胺、四氟硼酸鹽、手性 N-F奎寧生物堿季銨鹽、四丁基氟化銨等。

特點(diǎn)：反應(yīng)速度快，條件相對(duì)溫和，種類繁多，操作方便，反應(yīng)選擇性好。

主要應(yīng)用于芳烴、羰基化合物、烯醇醚、烯醇酯、酰胺、有機(jī)金屬化合物等氟化，制備含氟醫(yī)藥等。

（3）自由基型氟化劑

氟氣F2、三氟甲基化試劑TMS-CF 3、全氟烷烴類試劑等。

特點(diǎn)：有反應(yīng)速度呈爆炸式，放熱量超大，不易精準(zhǔn)控制。

主要應(yīng)用于氟化制備含氟氣體，如CF4、NF3等，制備含氟試劑代替F2作氟化劑，如IF5、MnF 4、SF4等；有機(jī)物的直接氟化和全氟化等。

2.氟化類型

不同類型氟化劑的反應(yīng)歷程遵循不同的反應(yīng)機(jī)理。氟化劑種類繁多，能夠發(fā)生氟化反應(yīng)的物質(zhì)也很多，由于微反應(yīng)器的尺寸特點(diǎn)，只有氣體或低黏液體能夠較好地通過微通道。所以，按照氟原子引入機(jī)理不同，選擇幾種常用的氟化劑，對(duì)微反應(yīng)器中氟化反應(yīng)的應(yīng)用進(jìn)行敘述。

（1）親核氟化

二乙胺三氟化硫是最常用的親核氟化劑之一，廣泛應(yīng)用于醇、羰基等含氧有機(jī)物的脫氧或環(huán)氧開環(huán)氟化過程，但由于其 90 ℃以上會(huì)發(fā)生爆炸，氟化溫度與速度的控制尤顯重要。

Macus 等以醇和羰基化合物為原料，以二氯甲烷為溶劑，二乙胺三氟化硫?yàn)榉瘎┻M(jìn)行脫氧氟化；實(shí)驗(yàn)采用Vapourtec公司生產(chǎn)R2 + / R4型連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器，鑲嵌有聚醚醚酮、全氟烷氧基樹脂等惰性塑料流管來提升操作安全性，選用自校準(zhǔn)雙泵系統(tǒng)，將腐蝕性的二乙胺三氟化硫裝載在R2 +模塊的氟烷氧基樹脂注射回路，液流在T形件中實(shí)現(xiàn)初步混合，進(jìn)入R4 單元的對(duì)流流體線圈后，在溫度為70 ~90℃下實(shí)現(xiàn)脫氧氟化，同時(shí)，采用CaCO 3 +SiO 2進(jìn)行尾氣吸收處理，該反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)控，精準(zhǔn)控制，具有較高的選擇性，反應(yīng)方程式如下：

（2）親電反應(yīng)

由于二乙胺三氟化硫應(yīng)用的局限性，親電氟化劑作為替代品被廣泛使用，如四氟硼酸鹽、N-氟代雙苯磺酰亞胺、四丁基氟化銨等，這類氟化劑通常用于芳基等化合物的氟化過程，用于制備醫(yī)藥中間體等。

Nagaki等選用兩個(gè)不銹鋼的T型混合器M1、M2和兩個(gè)反應(yīng)器R1、R2組成，利用該微反應(yīng)器探討了芳基鋰與親電氟化劑合成芳基氟化物的反應(yīng)，選用富電子的4-甲氧基苯基鋰和缺電子的4-硝基苯基鋰為芳基鋰原料，以N-氟苯磺酰亞胺((PhSO 2 ) 2 NF)、N-氟代磺酰胺((C 9 H 10 SO 2 )NF)為親電氟化劑，以乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷為氟化溶劑進(jìn)行氟化。

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)兩種原料的氟化溫度分別為0℃(前者)、-28℃(后者)，三種氟化溶劑均適用于N-氟苯磺酰亞胺的氟化反應(yīng)，以四氫呋喃效果最佳，且N-氟苯磺酰亞胺氟化效果優(yōu)于N-氟代磺酰胺氟化劑，二氯甲烷為氟化溶劑時(shí)，N-氟代磺酰胺氟化能力較差。

該研究建立了在微反應(yīng)器中使用有機(jī)鋰試劑合成芳基氟化物的方法，具有廣泛的適用性，對(duì)于有取代基的芳基化合物，如硝基、氰基、烷氧基、羰基和甲氧基等，均能夠?qū)崿F(xiàn)在鄰位、間位、對(duì)位上的選擇性氟化，對(duì)于高效醫(yī)藥中間體的后期定向氟化具有重要的意義。

（3）自由基反應(yīng)

氟是元素周期表中電負(fù)性最強(qiáng)的元素，是常用的自由基氟化劑，使用F2的直接氟化是制造具有高原子經(jīng)濟(jì)性的含氟分子的最直接的方法之一，有機(jī)物與F2反應(yīng)放熱強(qiáng)烈，速率極快，容易爆炸。因此在常規(guī)間歇反應(yīng)器中難以用F2氣體控制氟化反應(yīng)。

Nuria 等研究了對(duì)硝基甲苯的直接氟化，以硅和 Prex 耐熱玻璃設(shè)計(jì)直接氟化的微反應(yīng)器。 該反應(yīng)器由交替堆疊的硅層和 Prex 層組成，多層微元并聯(lián)后數(shù)增放大來完成設(shè)計(jì)所需的任務(wù)量，氟氣和液體分別通過單一端口引入所有層，垂直于各硅層和Prex層，氣液兩相通過流體分配器均勻分配在硅層上的反應(yīng)通道，每層20個(gè)反應(yīng)通道，各層堆疊成立體結(jié)構(gòu)的微反應(yīng)器，用鎳膜防止氟氣或氟化氫的腐蝕，適用于塞流、環(huán)流狀氣液反應(yīng)中。